La inhibición del complemento revierte las pérdidas mentales en modelos preclínicos de lesiones cerebrales traumáticas
Rebanadas del hipocampo de un cerebro no lesionado (arriba) o un cerebro tres meses después de una TBI (abajo). Hay un aumento de astrocitos (verde) después de una lesión cerebral. Crédito: Dr. Stephen Tomlinson del Colegio Médico de Wisconsin.
La lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) es una de las principales causas de discapacidad y un factor de riesgo de demencia de aparición temprana. La lesión se caracteriza por una agresión física seguida de forma aguda por una neuroinflamación impulsada por el complemento. El complemento, una parte del sistema inmunitario innato que funciona tanto en el cerebro como en todo el cuerpo, mejora la capacidad del cuerpo para combatir los patógenos, promover la inflamación y eliminar las células dañadas. El complemento desempeña un papel en el cerebro, independientemente de la infección o lesión, ya que influye en el desarrollo del cerebro y la formación de sinapsis.
En TBI, la inflamación inducida por el complemento determina parcialmente el resultado en las semanas inmediatamente posteriores a la lesión. Sin embargo, se necesita más investigación para definir el papel del sistema del complemento en la neurodegeneración después de una lesión en la cabeza, específicamente en la fase crónica a largo plazo de la TCE. Además, el manejo terapéutico de los pacientes con TBI se limita a la fase aguda posterior a la lesión, ya que se sabe poco sobre el vínculo entre la agresión inicial y la neurodegeneración crónica y el deterioro cognitivo en los meses y años siguientes.
Investigadores en la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC), el Centro Médico Ralph H. Johnson VA y en otros lugares han informado un vínculo entre el sistema del complemento y la fase crónica de TBI. Sus resultados, publicados en línea el 12 de enero en el Journal of Neuroscience, mostraron que la inhibición del complemento dos meses después de la TBI interrumpe la neurodegeneración y mejora la función cognitiva.
«La TBI está asociada con el deterioro cognitivo y la demencia, y no hay tratamientos farmacológicos para prevenir ese deterioro cognitivo», dijo Stephen Tomlinson, Ph.D., profesor y presidente interino del Departamento de Microbiología e Inmunología, que estudia las lesiones cerebrales y el sistema del complemento.
«La gran mayoría de los estudios que se han realizado investigando diferentes terapias en TBI se han realizado con tratamientos agudos, a las pocas horas del insulto inicial. Nuestro estudio es significativo porque estamos comenzando tratamientos hasta dos meses después de TBI».
Para comprender mejor el momento de la TBI crónica y del complemento, el laboratorio de Tomlinson analizó primero la respuesta del cuerpo al área dañada. Demostraron que ciertas células cerebrales, llamadas microglia, destruyen las sinapsis neuronales que han sido marcadas por el complemento para su degradación. Este proceso reduce el número total y la densidad de sinapsis en el cerebro. Además, informaron de la activación del complemento en curso hasta tres meses después de un insulto TBI inicial, con neuroinflamación en expansión a través de las regiones del cerebro. Esta respuesta inflamatoria promueve la degeneración de las sinapsis y predijo el deterioro cognitivo progresivo.
Luego, los investigadores exploraron los efectos terapéuticos del bloqueo del complemento. Usaron un inhibidor del complemento que se dirige específicamente a los sitios de activación del complemento y la lesión de las células cerebrales. El complemento inhibidor interrumpió la disminución de la función de las células cerebrales y revirtió las pérdidas mentales en tareas que evalúan el aprendizaje espacial y la memoria, incluso cuando la administración del inhibidor se retrasó hasta dos meses después de la lesión.
«Una gran ventaja de nuestro El enfoque es que no inhibimos sistémicamente el complemento», dijo Tomlinson.
«Con los tratamientos agudos, no es un problema tan grande, pero el tratamiento crónico de alguien con un inhibidor del complemento de forma sistémica no es óptimo porque el complemento hace otros cosas importantes, que van desde la defensa del huésped hasta el control de los mecanismos homeostáticos y regenerativos».
Hasta ahora, las investigaciones terapéuticas en modelos preclínicos se han centrado casi por completo en tratamientos agudos para TBI. Con esta nueva visión de la patología de TBI, el equipo de Tomlinson sugiere que todas las fases de la lesión, incluidos los puntos de tiempo crónicos, pueden responder a los tratamientos terapéuticos, específicamente aquellos que involucran la inhibición del complemento.
Estos hallazgos son críticos, como rehabilitación. Las intervenciones son la única estrategia de manejo disponible para TBI para mejorar las funciones cognitivas y motoras. Además, la evidencia acumulada muestra que es probable que la rehabilitación acelere la recuperación pero no cambie los resultados a largo plazo.
«Nos brinda una nueva forma de percibir el manejo de la LCT. Realmente, la única terapia en este momento es la rehabilitación terapia, que clínicamente tiene muy poco beneficio. Hemos encontrado que la rehabilitación y la inhibición del complemento tienen efectos aditivos», dijo Tomlinson.
De cara al futuro, Tomlinson quiere adoptar el enfoque traslacional de la inhibición del complemento en la fase crónica de TBI, más allá de esa ventana de dos meses, y está investigando si el tratamiento seguirá funcionando en ratones si se comienza de seis meses a un año después de la TBI inicial. Además, Tomlinson está desarrollando modelos de lesiones cerebrales traumáticas repetitivas y planes para investigar la ansiedad y las conductas depresivas además de la demencia de inicio temprano, una preocupación importante con respecto a los veteranos, soldados y atletas.
Actualmente, los inhibidores múltiples del complemento están en varias etapas de desarrollo clínico, incluidas aquellas que están dirigidas específicamente a sitios de lesiones y enfermedades. El propio Tomlinson es cofundador de una empresa que está investigando la inhibición del complemento dirigida, lo que lleva al potencial de incorporar la inhibición del complemento en la clínica. Por lo tanto, los estudios realizados en el laboratorio de Tomlinson podrían tener impactos profundos y duraderos a nivel clínico, donde la inhibición del complemento podría eventualmente ayudar a los miles de pacientes que sufren una TBI cada año.
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La reducción de la inflamación estimula la recuperación cognitiva después de un accidente cerebrovascular y puede extender la ventana de tratamiento Más información: Ali Alawieh et al, Complement Drives Synaptic Degeneration and Progressive Cognitive Decline in the Chronic Phase after Traumatic Lesión cerebral, The Journal of Neuroscience (2021). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1734-20.2020 Información de la revista: Journal of Neuroscience
Proporcionado por la Universidad Médica de Carolina del Sur Cita: La inhibición del complemento revierte las pérdidas mentales en el traumatismo preclínico modelos de lesiones cerebrales (8 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-complement-inhibition-reverses-mental-losses.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.