La investigación conduce a una mejor comprensión del sistema inmunitario en el cáncer de riñón
En dos nuevos estudios publicados en Cancer Cell, los investigadores utilizaron la tecnología emergente de secuenciación de ARN de una sola célula para dibujar una imagen más clara de cómo cambian los microambientes de los tumores de riñón en respuesta a inmunoterapia Los investigadores creen que este trabajo apunta a objetivos potenciales para nuevas terapias farmacológicas. Crédito: Dana-Farber Cancer Institute
En las últimas dos décadas, la inmunoterapia se ha convertido en un tratamiento líder para el cáncer de carcinoma renal avanzado (más comúnmente conocido como cáncer de riñón). Esta terapia ahora es parte del estándar de atención, pero no funciona para todos los pacientes, y casi todos los pacientes, sin importar cómo respondan inicialmente, se vuelven más resistentes al tratamiento con el tiempo. El sistema inmunitario desempeña un papel fundamental en la progresión de la enfermedad del cáncer de riñón y en la respuesta a las terapias, por lo que un desafío fundamental en este campo es comprender el «circuito inmunitario» subyacente de esta enfermedad.
En dos nuevos estudios publicados hoy en Cancer Cell, investigadores del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute del MIT y Harvard utilizaron la tecnología emergente de secuenciación de ARN de una sola célula para obtener una imagen más clara de cómo cambian los microambientes de los tumores renales. en respuesta a la inmunoterapia. Los investigadores creen que este trabajo apunta a objetivos potenciales para nuevas terapias farmacológicas.
«Tenemos un estándar de atención para el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón, pero muchos pacientes no responden a las terapias existentes y necesitamos descubrir nuevos objetivos», dijo Eliezer Van Allen, MD, oncólogo de Dana-Farber, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, miembro asociado del Instituto Broad y coautor principal de uno de los artículos.
«Estos estudios complementarios arrojan nueva e importante luz sobre la biología de los tumores renales avanzados y sus entornos circundantes. Con esta mayor comprensión, los investigadores podrán identificar nuevos objetivos potenciales de tratamiento farmacológico y, en general, ampliar la cantidad de pacientes que pueden recibir tratamiento efectivo», comentó Catherine J. Wu, MD, jefa de la División de Trasplante de Células Madre y Terapias Celulares de Dana-Farber, profesora de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, miembro del instituto Broad y co-directora autor de uno de los artículos.
«El sistema inmunitario de un paciente desempeña un papel fundamental en el control tanto de la progresión del cáncer como de la respuesta a las terapias inmunitarias», agrega Toni K. Choueiri, director médico del Centro Lank. de oncología genitourinaria en Dana-Farber, miembro asociado de Broad, y profesor de medicina Jerome y Nancy Kohlberg en la Facultad de medicina de Harvard. Choueiri es coautor principal de ambos artículos. «No sabemos muy bien por qué algunos tumores responden y otros no. Tampoco sabemos por qué los cánceres de riñón se vuelven resistentes a la inmunoterapia. Estos dos estudios son un gran esfuerzo de equipo para darnos una imagen más nítida de lo que sucede cuando no solo el nivel celular, pero hasta el ARN de cada una de esas células».
Con la inmunoterapia, los pacientes suelen recibir un bloqueo del punto de control inmunitario (ICB) (a menudo en combinación con inhibidores de la tirosina quinasa VEGF; TKI). Los medicamentos están diseñados para evitar que el sistema inmunitario se detenga, lo que le permite atacar el tumor como cualquier otro patógeno no deseado. Sin embargo, la inmunoterapia solo tiene éxito en aproximadamente la mitad de los pacientes con ccRCC, y casi todos los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento con el tiempo.
Alrededor de 76,000 estadounidenses son diagnosticados con cáncer de riñón en los EE. UU. cada año, que también es responsable de más de 13 000 muertes al año, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
Encontrar nuevos objetivos para interrumpir un circuito de disfunción inmunitaria
En un estudio, los investigadores analizaron ARN de una sola célula y células T secuenciación de receptores en 164.722 células individuales de tejido tumoral y no tumoral adyacente. Estas muestras provinieron de 13 pacientes con carcinoma de células renales de células claras (ccRCC), que representan el 80 por ciento de los casos de cáncer de riñón, en diferentes etapas de la enfermedad: temprana, localmente avanzada y avanzada/metastásica.
En la mayoría tumores sólidos, la presencia de un tipo específico de célula inmune, la célula T CD8+ es algo bueno. Su presencia muestra que el sistema inmunológico está funcionando. Sin embargo, los investigadores encontraron que en la etapa avanzada de la enfermedad, estas células T CD8+ estaban «agotadas» y no podían llevar a cabo su función habitual.
También descubrieron más macrófagos antiinflamatorios o «similares a M2», un tipo de glóbulo blanco que suprime el sistema inmunológico, en la enfermedad en etapa avanzada. Las células T CD8+ y los macrófagos se enfrentaban entre sí y estaban atrapados en un «circuito de disfunción inmunitaria», dijo el coautor principal David A. Braun, MD, Ph.D., oncólogo en Dana-Farber e instructor de medicina en Harvard Medical. Escuela. En muestras de enfermedades avanzadas, los macrófagos producen moléculas que respaldan el agotamiento de las células T CD8+, al mismo tiempo que esas células T CD8+ producen moléculas que sustentan la vida de los macrófagos protumorales.
Estos hallazgos son importantes porque «abren todo un nuevo panorama de posibles objetivos de tratamiento», dijo Braun. «Ya nos enfocamos en algunas de las vías del sistema inmunitario en el cáncer de riñón, pero nuestro trabajo descubrió muchas otras vías inmunoinhibidoras que respaldan la disfunción celular. A medida que avanzamos, podemos observar todas estas interacciones e identificar nuevas oportunidades para interrumpir el circuito, con el objetivo de restaurar el efecto antitumoral del sistema inmunitario y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de riñón».
Choueiri y Wu son coautores principales del estudio, «Disfunción inmunitaria progresiva con estadio avanzado de la enfermedad en carcinomas de células renales».
Identificación de tratamientos más allá del eje PD-1/PD-L1
El otro estudio publicado hoy analiza la reprogramación inmune y tumoral durante la inmunoterapia en ccRCC.
La mayoría de los tratamientos de inmunoterapia actuales para ccRCC se dirigen al eje PD-1/PD-L1, una vía que produce proteínas que impiden que el sistema inmunitario ataque a las células cancerosas. Detenga los tapones y el sistema inmunitario podrá ir tras las células cancerosas.
Pero estos medicamentos solo son efectivos en la mitad de los pacientes con ccRCC, y casi todos los pacientes eventualmente desarrollan resistencia al medicamento.
«Puede haber mecanismos de evasión inmunitaria fuera de PD-1/PD-L1 que desempeñen un papel importante en la respuesta o la resistencia», dijo Kevin Bi, biólogo computacional de Dana-Farber y coautor principal del artículo.
Los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula para observar 34 326 células totales extraídas de muestras de ocho pacientes, siete de los cuales tenían cáncer renal metastásico y uno con enfermedad localizada. Cinco muestras procedían de pacientes que ya habían recibido tratamiento, ya sea a través de ICB o una combinación de ICB y TKI. Todos los tratados con ICB recibieron medicamentos dirigidos específicamente al eje PD-1/PD-L1.
Los investigadores descubrieron que ICB remodela el microambiente del cáncer y cambia la forma en que interactúan las células cancerosas e inmunitarias, de varias maneras:
- En pacientes cuyo cáncer respondió al tratamiento, subconjuntos de células T citotóxicas, que son linfocitos que combaten el cáncer, expresan niveles más altos de receptores co-inhibidores y moléculas efectoras.
- Los macrófagos de las biopsias tratadas cambian hacia estados proinflamatorios en respuesta a un microambiente rico en interferón, pero también aumentan los marcadores inmunosupresores.
- En las células cancerosas tratadas con ICB, los investigadores encontraron dos subpoblaciones, que difieren en la señalización angiogénica y la regulación positiva de programas inmunosupresores.
- En los cánceres en etapa avanzada tratados con ICB, las firmas de expresión para las subpoblaciones de células cancerosas y la evasión inmunitaria se asociaron con la mutación PBRM1, el segundo gen mutado con mayor frecuencia en ccRCC.
Estos hallazgos muestran la importancia de explorar vías inmunitarias alejadas del eje PD-1/PD-L1, dijo Meng Xiao He, estudiante de posgrado en el programa de Biofísica de Harvard, miembro del Van Allen en Dana-Farber, y coautor principal del artículo.
«Necesitamos analizar cosas que no son solo células T CD8+. Debemos analizar los macrófagos, algunos de los otros puntos de control y evaluar lo que puede ser objetivo», dijo. «Todavía estamos en los primeros días de tratar de comprender los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia en diferentes enfermedades. Hay mucho espacio para seguir intentándolo para que más personas respondan, y esas respuestas se mantienen».
Choueiri y Van Allen son coautores principales del estudio, «Tumor y reprogramación inmunitaria durante la inmunoterapia en el carcinoma de células renales avanzado».
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La combinación de fármacos dirigidos por inmunoterapia mejora la supervivencia en el cáncer de riñón avanzado Más información: «Disfunción inmunitaria progresiva con estadio avanzado de la enfermedad en carcinomas de células renales» Cancer Cell (2021). DOI: 10.1016/j.ccell.2021.02.013 Información de la revista: Cancer Cell
Proporcionado por Dana-Farber Cancer Institute Cita: La investigación conduce a una mejor comprensión de la sistema inmunológico en el cáncer de riñón (2021, 11 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-immune-kidney-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.