La mayoría de las variantes genéticas ‘patogénicas’ tienen un bajo riesgo de causar enfermedades
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai descubrieron que la mayoría de las mutaciones que causan enfermedades tienen un bajo riesgo de causar enfermedades. Crédito: Do lab, Mount Sinai, NY, NY
Imagínese obtener un resultado positivo en una prueba genética. El médico le dice que tiene una «variante genética patógena» o una secuencia de ADN que se sabe que aumenta las posibilidades de contraer una enfermedad como el cáncer de mama o la diabetes. Pero, ¿cuáles son exactamente esas posibilidades del 10 por ciento? ¿Cincuenta por ciento? ¿Cien? Actualmente, esa no es una pregunta fácil de responder.
Para abordar esta necesidad, los investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai analizaron las secuencias de ADN y los datos de registros de salud electrónicos de miles de personas almacenados en dos biobancos masivos. En general, descubrieron que la posibilidad de que una variante genética patógena pueda causar una enfermedad es relativamente baja, alrededor del 7 por ciento. No obstante, también encontraron que algunas variantes, como las asociadas con el cáncer de mama, están vinculadas a una amplia gama de riesgos de enfermedad. Los resultados, publicados en JAMA, podrían alterar la forma en que se informan los riesgos asociados con estas variantes y, algún día, ayudar a guiar la forma en que los médicos interpretan los resultados de las pruebas genéticas.
«Un objetivo principal de este estudio era producir estadísticas avanzadas y útiles que evalúen cuantitativamente el impacto que las variantes genéticas causantes de enfermedades conocidas pueden tener en el riesgo de enfermedad de un individuo», dijo Ron Do, Ph.D., Profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas y miembro de The Charles Bronfman Instituto de Medicina Personalizada en Icahn Mount Sinai.
Durante los últimos 20 años, los científicos han descubierto cientos de miles de variantes que podrían causar una variedad de enfermedades. Sin embargo, debido a la naturaleza de estos descubrimientos, ha sido difícil estimar o proporcionar estadísticas sobre el riesgo real de que esto suceda para cada variante genética. Hasta ahora, la mayoría de las estimaciones se han basado en estudios que involucran a un pequeño número de sujetos, que eran parte de una familia que tenía antecedentes de tener una enfermedad o que fueron reclutados en clínicas específicas de la enfermedad. Pero estudios como estos que no utilizan grandes poblaciones elegidas al azar pueden producir sobreestimaciones del riesgo que representan las variantes.
En este estudio, los investigadores abordaron el problema al buscar datos de secuenciación de ADN a gran escala de 72,434 individuos para 37,780 variantes conocidas y luego escaneando los registros de salud de cada individuo para el diagnóstico de la enfermedad correspondiente. La extensa búsqueda involucró a 29 039 participantes en el programa Biobanco BioMe de Mount Sinai y 43 395 participantes que formaban parte del Biobanco del Reino Unido.
El estudio fue dirigido por Iain S. Forrest, MD-Ph.D. candidato en el laboratorio del Dr. Do que se inspiró en la experiencia clínica previa que tuvo como parte de una beca de posgrado en los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
«La idea del estudio surgió de una sesión de lluvia de ideas «, dijo el Sr. Forrest. “El Dr. Do y yo discutimos la necesidad de tener un mejor sistema para clasificar el riesgo de enfermedades. Actualmente, las variantes se clasifican con etiquetas amplias como ‘patógenas’ o ‘benignas’. Como aprendí en la clínica, hay muchas áreas grises con estas etiquetas. Fue entonces cuando nos dimos cuenta de que los biobancos que vinculan los datos de secuencias de ADN con los registros de salud electrónicos son una oportunidad sin precedentes para abordar esta necesidad».
Los resultados iniciales mostraron que 157 enfermedades en su conjunto de datos podrían vincularse a 5360 variantes que fueron definidas como «patogénicas» por ClinVar, una biblioteca pública apoyada por NIH ampliamente referenciada, o «pérdida de función» según lo predicho por algoritmos bioinformáticos . En promedio, la «penetrancia», o la posibilidad de que una variante se vinculara con el diagnóstico de una enfermedad, fue baja, específicamente del 6,9 por ciento. Asimismo, la diferencia de riesgo promedio, que describe el aumento del riesgo de enfermedad para un individuo que tiene la variante sobre un individuo que no la tiene, también fue bajo.
«Al principio me sorprendió bastante la resultados. Los riesgos que descubrimos fueron más bajos de lo que esperaba», dijo el Dr. Do. «Estos resultados plantean preguntas sobre cómo deberíamos clasificar los riesgos de estas variantes».
A pesar de estos resultados, los riesgos asociados con algunas variantes genéticas se mantuvieron altos. Por ejemplo, las variantes patogénicas de los genes del cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 promediaron un 38 % de penetrancia, y las variantes individuales oscilaron entre cero y 100 %.
Otros resultados demostraron otras ventajas del uso de datos del biobanco. En un ejemplo, los investigadores pudieron calcular los riesgos de variantes individuales asociadas con trastornos relacionados con la edad, como algunas formas de diabetes tipo 2 y cáncer de mama y próstata. En promedio, la penetración de estas variantes fue de alrededor del 10 por ciento para las personas mayores de 70 años, mientras que fue de alrededor del 8 por ciento para las personas mayores de 20 años.
El equipo también encontró que la presencia de algunas variantes podría depender del origen étnico de un individuo e identificaron más de 100 variantes que se encuentran específicamente en individuos de ascendencia no europea.
Finalmente, los autores enumeraron varias formas potenciales en las que el estudio en sí podría haber subestimado o sobreestimado los riesgos informó.
«Si bien es necesario realizar más investigaciones, creemos que este estudio es un buen primer paso para proporcionar a los médicos y pacientes la información precisa y matizada que necesitan para realizar diagnósticos más precisos». dijo el Dr. Do.
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Los investigadores desarrollan una prueba para medir el efecto de las variantes genéticas del cáncer de mama Más información: Forrest, IS, et al; Penetrancia de variantes clínicas nocivas basada en la población, JAMA, 25 de enero de 2022, DOI: 10.1001/jama.2021.23686 Información de la revista: Journal of the American Medical Association
Proporcionado por The Mount Sinai Hospital Cita: La mayoría de las variantes genéticas ‘patógenas’ tienen un bajo riesgo de causar enfermedades (25 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-01-pathogenic-genetic- variantes-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.