La plasticidad puede hacer que las neuronas sean vulnerables a la enfermedad de Alzheimer
Las neuronas principales de la capa II de la corteza entorrinal ayudan con la memoria y la navegación y se encuentran entre las más vulnerables a la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores generaron una línea de ratones para estudiar las neuronas ECII (resaltadas con una proteína fluorescente verde). Las neuronas tienen un riesgo tan alto porque se remodelan con frecuencia, lo que las hace propensas a disfunciones fatales, encontraron los investigadores. Crédito: J.-P. Roussarie et al./Neuron 2020
Las neuronas que se remodelan regularmente son más propensas a la enfermedad de Alzheimer y mueren cuando la remodelación sale mal, sugiere un nuevo estudio. El trabajo es el primero en rastrear la progresión de la enfermedad de Alzheimer a nivel genético y molecular dentro de las neuronas vulnerables a la enfermedad.
«Identificar las características moleculares de las neuronas que son especialmente vulnerables a la neurodegeneración es importante tanto para la comprensión básica de la enfermedad de Alzheimer como para el desarrollo futuro de mejores opciones de diagnóstico y tratamiento», dice la coautora del estudio, Olga Troyanskaya, subdirectora de genómica en del Centro de Biología Computacional del Instituto Flatiron en la ciudad de Nueva York y profesor de la Universidad de Princeton.
Usando un marco de aprendizaje automático que integró experimentos en ratones específicos del tipo de neurona con estudios en humanos, los investigadores compararon dos tipos de neuronas susceptibles al Alzheimer con cinco tipos resistentes. La diferencia más significativa fue que las neuronas vulnerables se enriquecieron con procesos relacionados con la remodelación de las conexiones con las neuronas adyacentes.
Los hallazgos sugieren que el envejecimiento y la acumulación de un fragmento de proteína llamado amiloide-beta pueden hacer que el proceso de remodelación se detenga. descontrolarse, creando marañas de proteínas tau que conducen a la muerte de las neuronas. El trabajo es el primero en vincular las proteínas beta-amiloide y tau, dos sospechosos principales previamente propuestos en la progresión del Alzheimer a nivel genético y molecular.
«Al comprender qué hace que estas neuronas sean más vulnerables, podemos entender qué hace que el Alzheimer comience matando neuronas», dice la coautora principal del estudio, Vicky Yao, profesora asistente de ciencias de la computación en la Universidad Rice en Houston, quien comenzó el proyecto mientras trabajaba en el grupo de Troyanskaya en Princeton. «La pregunta ahora es si de alguna manera podemos hacer que estas neuronas sean más resistentes».
Yao dirigió el trabajo junto con Jean-Pierre Roussarie, investigador asociado principal en el Centro Fisher para la Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Universidad Rockefeller en Nueva York. Los investigadores presentan sus hallazgos el 29 de junio en Neuron.
El Alzheimer es un trastorno progresivo que hace que las células cerebrales se desgasten y mueran. La enfermedad se dirige primero a las neuronas relacionadas con la memoria y la navegación. Con el tiempo, la enfermedad se propaga a otras neuronas. En los Estados Unidos, el Alzheimer es la sexta causa principal de muerte y la quinta causa principal de muerte entre los estadounidenses mayores de 65 años.
La causa de la enfermedad aún no está clara. Estudios previos identificaron genes que elevan el riesgo de Alzheimer, pero los científicos aún no saben por qué la enfermedad comienza a atacar las neuronas. Un desafío para estudiar la enfermedad es que el cerebro comienza a deteriorarse rápidamente después de la muerte, lo que distorsiona cualquier posible hallazgo post mortem.
Para el nuevo estudio, Roussarie y sus colegas generaron líneas genéticas de ratones hechas a medida para estudiar las neuronas. Cada línea se enfoca en un solo tipo de neurona, con cambios genéticos para hacer que la transcripción de genes en esas neuronas sea más fácil de rastrear (incluida la adición de una proteína fluorescente verde). Los investigadores desarrollaron líneas de ratones dirigidas a las neuronas resistentes al Alzheimer y otras dirigidas a las neuronas vulnerables a la enfermedad.
En el nuevo artículo, los investigadores muestran que las neuronas humanas y de ratón eran casi idénticas a nivel molecular, lo que hace que la roedores excelentes sustitutos para estudiar el Alzheimer.
Los investigadores combinaron datos experimentales de los ratones de Roussarie con los modelos computacionales de genética humana de Yao, que muestran cuándo y dónde se expresan los genes relacionados con los procesos relacionados con el Alzheimer en el cerebro y cómo esos genes interactúan con otros genes. Juntas, las dos fuentes de datos produjeron un perfil de qué características hacen que las neuronas sean vulnerables a la enfermedad de Alzheimer.
El perfil reveló dos de los sospechosos habituales en la enfermedad de Alzheimer: amiloide-beta y tau. La beta amiloide es un fragmento de proteína que puede agregarse y formar placas que llenan los espacios entre las células nerviosas. Las proteínas tau, el principal candidato en el perfil, estabilizan los microtúbulos, varillas moleculares que dan forma a las neuronas y forman la columna vertebral de las conexiones entre las neuronas vecinas. Cuando las proteínas tau están mal plegadas, pueden crear hilos enredados que bloquean el sistema de transporte de una neurona, impidiendo que las neuronas funcionen correctamente.
«Cuando hice las predicciones por primera vez, volví y verifiqué dos veces porque pensé que esto era demasiado bueno para ser verdad», dice Yao. «Estas eran cosas que ya sabíamos que estaban relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, y pudimos vincularlas. Fue la verificación de que estábamos en el camino correcto».
Los científicos han debatido durante mucho tiempo qué proceso implica la beta-amiloide. o tauis responsable de la aparición de la enfermedad de Alzheimer, pero los nuevos hallazgos sugieren que los dos están conectados. El trabajo vinculó fuertemente al PTB, un gen que regula la formación de varios sabores de la proteína tau, con el Alzheimer. Si la PTB está desregulada, la proporción de proteínas tau se pierde. Este desequilibrio hace que las proteínas tau comiencen a agregarse, formando hilos enredados. Los investigadores proponen que la edad y la acumulación de beta-amiloide aumentan el riesgo de esta desregulación.
Los investigadores planean continuar su investigación buscando otras características que hacen que las neuronas sean vulnerables a la enfermedad. Recopilar más información sobre la aparición de la enfermedad de Alzheimer ayudará al desarrollo de tratamientos potenciales que eviten que la enfermedad eche raíces en primer lugar, dice Yao.
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Cómo se propaga la proteína tóxica en la enfermedad de Alzheimer Más información: Jean-Pierre Roussarie et al, Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer’s Disease: A Network-Based Analysis, Neuron (2020) . DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.010 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por Simons Foundation Cita: La plasticidad puede hacer que las neuronas sean vulnerables a la enfermedad de Alzheimer (2020, 29 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-plasticity-neurons-vulnerable-alzheimer-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.