La proteogenómica ofrece información sobre el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

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El análisis proteogenómico puede ofrecer una nueva perspectiva para emparejar a los pacientes con cáncer con una terapia eficaz para su cáncer en particular. Un nuevo estudio identifica tres subtipos moleculares en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) que podrían usarse para determinar mejor el tratamiento apropiado. La investigación dirigida por Baylor College of Medicine, Johns Hopkins University y el Clinical Proteómica Tumor Analysis Consortium (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer se publica en la revista Cancer Cell.

Los investigadores analizaron proteínas, fosfositos y vías de señalización en 108 tumores HNSCC negativos para el virus del papiloma humano para comprender cómo las aberraciones genéticas impulsan el comportamiento tumoral y la respuesta a las terapias. Actualmente, hay algunas terapias aprobadas por la FDA para HNSCC, incluido un inhibidor de anticuerpo monoclonal (mAb) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y dos inhibidores de PD-1, pero las tasas de respuesta son moderadas. En este estudio, los investigadores intentaron descubrir por qué ciertos pacientes responden a ciertos tratamientos para adaptar mejor al paciente a un curso de tratamiento apropiado.

«Encontramos tres subtipos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y cada subtipo pueden ser buenos candidatos para un tipo diferente de terapia: inhibidores de EGFR, inhibidores de CDK o inmunoterapia», dijo el Dr. Bing Zhang, contacto principal del estudio y profesor en el Lester and Sue Smith Breast Center y el Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor . «También identificamos biomarcadores candidatos que podrían usarse para emparejar pacientes con terapias efectivas o ensayos clínicos».

Encontrar biomarcadores efectivos

Un hallazgo importante involucró emparejar pacientes con HNSCC con inhibidores de mAb de EGFR. Cetuximab, un medicamento mAb EGFR, fue aprobado por la FDA en 2006 como la primera terapia dirigida para HNSCC, sin embargo, la tasa de éxito de este tratamiento es baja. Además, la amplificación o sobreexpresión de EGFR no puede predecir la respuesta a los mAbs de EGFR. En este estudio, los investigadores encontraron que los ligandos de EGFR, en lugar del propio EGFR, actúan como factor limitante para la activación de la vía de EGFR. Cuando el nivel de ligando es bajo, la vía descendente no se activará, incluso si la proteína EGFR se sobreexpresa en gran medida.

«Propusimos que el ligando de EGFR debe usarse como biomarcador, en lugar de la amplificación o sobreexpresión de EGFR, para ayudar a seleccionar pacientes para el tratamiento con anticuerpos monoclonales EGFR», dijo Zhang, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan, becario del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT) y becario McNair en Baylor. «Los tumores con una amplificación alta de EGFR no necesariamente tienen niveles altos de ligandos de EGFR, lo que puede ser la base de su falta de respuesta a la terapia con mAb de EGFR». El equipo confirmó esta hipótesis mediante el análisis de datos publicados anteriormente de modelos de xenoinjertos derivados de pacientes y un ensayo clínico.

Además, al rastrear un supresor tumoral clave conocido como Rb (retinoblastoma), el equipo de investigación identificó un hallazgo sorprendente que sugiere que el estado de fosforilación de Rb podría ser potencialmente un mejor indicador de la respuesta de un paciente a la terapia con inhibidores de CDK4/6. El estudio mostró que las muchas mutaciones en los genes que regulan la actividad de CDK4/6 no eran ni necesarias ni suficientes para la activación de CDK4/6. El equipo encontró que la actividad de CDK4 se midió mejor a través de mediciones de fosforilación de Rb, identificando así una medida potencial para la selección de pacientes en ensayos clínicos de inhibidores de CDK.

Perspectivas de inmunoterapia

El equipo de investigación también encontró conocimientos importantes sobre la eficacia de la inmunoterapia. Los inhibidores de PD-1 se dirigen a la interacción entre los puntos de control inmunitarios PD-1 y PD-L1, pero las tasas de éxito de la inmunoterapia son bajas, incluso cuando se usa la expresión de PD-L1 para la selección de pacientes. Los investigadores examinaron tumores con alta expresión de PD-L1 y encontraron que cuando un tumor sobreexpresa PD-L1, también regula al alza otros puntos de control inmunitarios, lo que permite el crecimiento del tumor a pesar del uso de inhibidores de PD-1. Esta observación sugiere que los tumores activados por PD-1 y PD-L1 con ambientes inmunitarios calientes pueden requerir varios tipos de inmunoterapia, que se dirigen a diferentes proteínas de puntos de control inmunitarios, para que sean efectivos.

Por el contrario, los tumores con ambientes inmunitarios fríos son no son buenos objetivos para la inmunoterapia. El examen de cómo un tumor se convierte en un tumor frío inmune mostró que el problema se deriva de una falla en su vía de presentación de antígenos donde se eliminaron múltiples componentes genéticos clave de la vía de presentación de antígenos. Como resultado, aunque los antígenos tumorales se expresan, el sistema inmunitario no es capaz de reconocerlos en la superficie de la célula y, por lo tanto, no logra activar el sistema de defensa del organismo contra el tumor. Estas deleciones tienen el potencial de ser objetivos efectivos para futuras terapias.

«Este estudio amplía nuestra comprensión biológica de los HNSCC negativos para VPH y genera hipótesis terapéuticas que pueden servir como base para futuros estudios y ensayos clínicos hacia -tratamiento de medicina de precisión guiado de este tipo de cáncer agresivo», dijo el Dr. Daniel W. Chan, coautor correspondiente del estudio, profesor de patología y oncología, y director del Centro para el Descubrimiento y Traducción de Biomarcadores en la Escuela de la Universidad Johns Hopkins de Medicina.

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La pérdida de proteína antitumoral puede causar resistencia a ciertas terapias contra el cáncer Más información: Chen Huang et al. Conocimientos proteogenómicos sobre la biología y el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello VPH negativo. Célula cancerosa. DOI: doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.007 Información de la revista: Cancer Cell

Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: La proteogenómica ofrece información sobre tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (7 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-proteogenomics-insight-neck-squamous-cell.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.