La relación entre la diabetes tipo 1, la respuesta al interferón y la infección viral es el primer paso hacia las terapias preventivas
La hiperexpresión de HLA-I está presente en los islotes de donantes dobles AAb+ y T1D. (A y C) Imágenes representativas de inmunofluorescencia de islotes (A) y tejido exocrino (C) que muestran normal (arriba), elevado (medio) e hiperexpresión (abajo) de HLA-I. Los paneles de la derecha muestran mapas de calor basados en la unidad de intensidad de fluorescencia relativa de cada celda. Los valores máximo y mínimo se muestran en rojo y azul, respectivamente. Barras de escala, 100 m. (B) Gráficos de cajas que muestran la mediana y el primer y tercer cuartil del porcentaje de islotes que muestran una expresión normal, elevada o hiperexpresiva de HLA-I. Los bigotes superior e inferior se extienden desde las bisagras hasta el valor más grande o más bajo no más de 1,5 veces el rango intercuartílico desde la bisagra. Los datos más allá del final de los bigotes se denominan puntos periféricos. Cada punto representa un donante. (D) Gráficos de densidad que muestran la intensidad promedio de HLA-I en el tejido exocrino para un número representativo de donantes en cada grupo de donantes. El nivel de expresión se muestra en verde (normal), naranja claro (elevado) y naranja oscuro (hiperexpresión). *P < 0,05, **P < 0,01 y ***P < 0,001; ns, no significativo. Crédito: DOI: 10.1126/sciadv.abd6527
Un estudio de un equipo internacional de investigadores del Centro de Diabetes Helmholtz en Helmholtz Zentrum Munich, el Instituto de Ciencias Biomédicas y Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter y el Departamento de Medicina de la Universidad de Tennessee ha descubierto el papel de las respuestas del interferón a las infecciones virales y en la producción de insulina y la inflamación en personas con diabetes tipo 1. Comprender este mecanismo es el primer paso hacia el desarrollo de terapias preventivas o intervenciones médicas para las personas con riesgo de diabetes tipo 1. Los hallazgos han sido publicados en Science Advances.
La diabetes tipo 1 (T1D) a menudo se conoce como «diabetes juvenil». Es un trastorno autoinmune en el que la respuesta inmunitaria del cuerpo ataca las células productoras de insulina del páncreas, lo que resulta en una dependencia de por vida de las terapias de reemplazo de insulina. Ciertos marcadores genéticos están indicados en una predisposición a la DT1, pero aún no está claro si la enfermedad es una respuesta a una causa ambiental o genética. Las inyecciones de insulina y los dispositivos de monitoreo continuo de glucosa en sangre o pinchazos en el dedo se usan en conjunto para suministrar al cuerpo la insulina adecuada. Sin embargo, este tratamiento a menudo es complicado e insuficiente para mantener niveles normales de glucosa en sangre, requiere una estricta regulación dietética para funcionar de manera confiable y no existe una cura o terapia preventiva.
Los interferones son una proteína liberada en respuesta al ataque viral y juegan un papel central en la respuesta inmune del cuerpo. Si bien los interferones se han asociado durante mucho tiempo con la diabetes Tipo 1, la naturaleza de esta relación no se comprende por completo.
Dra. Teresa Rodríguez-Calvo, autora correspondiente del estudio y líder de grupo junior de la Unidad de Investigación de Patología de la Diabetes Tipo 1 en el Instituto de Investigación de la Diabetes, Helmholtz Zentrum Mnchen, discutió la investigación con Medical Xpress: «El objetivo de nuestro estudio fue investigar el interferón respuestas en el páncreas de personas con diabetes tipo 1. Para ello, estudiamos muestras del páncreas obtenidas a través de la Red de Donantes de Órganos Pancreáticos con Diabetes (nPOD)», una organización que proporciona tejidos pancreáticos humanos y afines para la investigación médica.
Con las muestras de páncreas cadavérico de nPOD, el equipo pudo analizar órganos de personas con DT1 y sin un total de 280 muestras para detectar la presencia o ausencia de una respuesta de interferón y, simultáneamente, la relación de una respuesta de interferón con la presencia o ausencia de infección viral.
Dr. Rodríguez-Calvo explicó los hallazgos: “Observamos que varios sensores de interferón se expresan en los islotes de Langerhans”, pequeñas áreas de tejidos productores de hormonas esparcidos por el páncreas; un adulto humano tiene alrededor de un millón de islotes de Langerhans. «Una observación interesante fue que en las personas diabéticas, estos sensores de interferón se observaron predominantemente en los islotes donde todavía estaban presentes las células productoras de insulina. Sin embargo, la detección de estas moléculas de respuesta al interferón se asoció con una baja expresión de genes importantes para la secreción de insulina, lo que indica una alteración en la producción de insulina».
Se pueden encontrar huellas virales en los islotes de donantes con DT1 y se correlacionan con la expresión de marcadores de respuesta de IFN. (A) Imágenes representativas de inmunohistoquímica de islotes VP1+ negativos, débiles y fuertes. Barras de escala, 25 m. (B y C) Gráficos de caja (mediana, primer y tercer cuartil y rango) para el porcentaje de islotes con células VP1+ débiles (B) y fuertes (C) en cada grupo de donantes. (D) Mapa de calor y agrupamiento jerárquico para el porcentaje de islotes que expresan ninguno o uno, dos o tres marcadores y VP1 débil y fuerte. ** P < 0,01. Crédito: DOI: 10.1126/sciadv.abd6527
«Estos sensores de interferón también eran más abundantes en los islotes que contenían una gran cantidad de células inmunitarias, lo que sugiere que inducen inflamación», dice el Dr. Rodríguez Calvo. “También observamos una asociación de estas moléculas con una proteína de la cápside de los enterovirus, lo que indica que se inducen en respuesta a infecciones virales, como cabría esperar para las respuestas de interferón”.
En resumen, explica Dr. Rodríguez Calvo, «Encontramos en el páncreas de personas con diabetes tipo 1 que varias moléculas producidas en respuesta a los interferones tienen un impacto negativo en la producción de insulina e inducen inflamación, atrayendo células inmunitarias con capacidad para matar las células beta productoras de insulina. Nuestro los datos también sugieren que la detección de estas moléculas en el páncreas está asociada a infecciones virales.”
Todo hallazgo relacionado con la DT1 es importante; a más de 1,6 millones de estadounidenses y 400.000 personas en el Reino Unido se les diagnostica la enfermedad, y esas cifras están aumentando, especialmente en las poblaciones negras, latinas e indias americanas/nativas de Alaska.
Actualmente, no existen medidas preventivas para protegerse contra la DT1. Eso es lo que la Dra. Rodríguez Calvo y su equipo esperan cambiar. «Nuestro estudio muestra la importancia potencial de las intervenciones que previenen o eliminan las infecciones virales en personas con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 y también en aquellas que ya tienen la enfermedad. También respalda el uso de estrategias terapéuticas que podrían disminuir la inflamación inducida por interferón en personas con diabetes tipo 1».
«Nuestro objetivo actual es caracterizar aún más estas respuestas inmunitarias e investigar cómo podrían controlarse. También queremos estudiar cómo el sistema inmunitario reconoce las proteínas virales y las propias -proteínas durante el curso de la diabetes tipo 1», explica, «para poder detener el ataque inmunitario a las células beta». Esa intervención, teóricamente, podría prevenir el desarrollo de DT1 en aquellos que están en riesgo. Desarrollar una terapia de este tipo requerirá mucho más trabajo en el laboratorio, pero identificar este mecanismo de respuesta inmunitaria autodestructiva y su relación con la DT1 y la infección viral es un gran paso adelante en el desarrollo de medicamentos preventivos o curativos.
Dr. Rodríguez Calvo agradece poder realizar este estudio en tejidos humanos, un paso que elimina cierta incertidumbre entre los modelos de animales pequeños y la respuesta inmune humana. «Esta investigación no hubiera sido posible sin la donación del páncreas por parte de las familias de los donantes de órganos, y sin la ayuda y el apoyo de la Fundación de Diabetes Juvenil (JDRF) y la Red de donantes de órganos pancreáticos con diabetes (nPOD)».
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El tratamiento experimental parece reducir la diabetes tipo 1 en ratones de laboratorio Más información: Paola S. Apaolaza et al. La expresión de islotes de sensores de respuesta de interferón tipo I está asociada con la infiltración inmune y la infección viral en la diabetes tipo 1, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abd6527
Para obtener más información sobre nPOD, ser voluntario de la organización, convertirse en socio, firmar el registro de donantes de órganos o leer resultados de investigaciones adicionales sobre DT1 que son posibles gracias a la red de donantes y laboratorios de nPOD, visite www.jdrfnpod.org/ Información de la revista: Science Advances