La señalización de Wnt se identifica como un objetivo en el trastorno NEDAMSS en niños
FIG. 1. La sobreexpresión de IRF2BPL disminuye la transcripción, la proteína y la señalización de wg en el disco del ala. (A) Esquema de la bolsa del ala en desarrollo donde la expresión de Wg a lo largo del límite DV se convierte en el margen del ala adulta. Imágenes ópticas del ala de mosca adulta tras la sobreexpresión de construcciones UAS-LacZ o UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18C. (B) Vía Wnt en la bolsa del ala en desarrollo en el límite DV. (C y D) Disco de ala larval de tercer estadio tras la sobreexpresión de UAS-LacZ o UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18C y teñido con objetivos anti-Wg o Wnt aguas abajo anti-Cut y anti-Sens (C) o wg- gen informador lacZ (D). Nótese la ausencia de Wg o sus respondedores aguas abajo por las flechas. (E) Estructura de la proteína IRF2BPL y esquema de construcciones de deleción. (F) Disco de ala larval de tercer estadio tras la sobreexpresión de construcciones UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18 °C y teñido con objetivos anti-Wg o Wnt aguas abajo anti-Cut y anti-Sens. Barras de escala, 40 m. Crédito: DOI: 10.1126/sciadv.abl5613
Un estudio reciente realizado por investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital es el primero en identificar un mecanismo subyacente y posibles objetivos farmacológicos para un nuevo trastorno neurológico grave en niños llamado NEDAMSS. Los investigadores informan de sus hallazgos en la revista Science Advances.
El trastorno, llamado NEDAMSS por trastorno del neurodesarrollo con regresión, movimientos anormales, pérdida del habla y convulsiones, es causado por mutaciones espontáneas en el gen similar a la proteína de unión al factor regulador de interferón 2 (IRF2BPL). En este estudio, el equipo dirigido por los Dres. Hugo Bellen, Paul Marcogliese y Debdeep Dutta en Baylor y el Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan (Duncan NRI) en el Texas Children’s emplearon moscas de la fruta para diseccionar la función biológica de IRF2BPL.
El equipo encontró que la reducción de Pits (la versión de mosca de IRF2BPL) en las neuronas condujo a un defecto neurológico dependiente de la edad en las moscas, que luego descubrieron que estaba asociado con un aumento en la actividad de la vía Wnt/Wingless. Se sabe que la vía Wnt, la contraparte humana de la vía Wingless en las moscas, es importante para el correcto desarrollo y funcionamiento de las neuronas y otros órganos, y su interrupción da como resultado varios tipos de cáncer.
En colaboración junto con la Dra. Nan Cher Yeo de la Universidad de Alabama Birmingham y la Dra. Kathrin Meyer del Nationwide Children’s Hospital, confirmaron estos hallazgos en el pez cebra y también en células derivadas de pacientes.
En 2018, Marcogliese y Bellen, junto con un equipo de investigadores afiliados a la Red de Enfermedades No Diagnosticadas, una red financiada por los Institutos Nacionales de Salud cuyo objetivo es encontrar variantes genéticas responsables de trastornos no identificados previamente, descubrieron el trastorno NEDAMSS. En colaboración con los Dres. Shinya Yamamoto, Michael Wangler y otros en Duncan NRI y Baylor, así como los Dres. Loren Pena y Vandana Shashi del sitio clínico Duke de la UDN, identificaron mutaciones en IRF2BPL como la causa de la regresión severa y constante de las habilidades motoras y del lenguaje en la cohorte inicial de cinco pacientes.
«Hoy, hay 31 pacientes identificados con mutaciones en IRF2BPL», dijo Marcogliese, coautor del estudio y asociado postdoctoral en el laboratorio de Bellen. «IRF2BPL ha sido nombrado como ‘uno de los 100 mejores’ genes candidatos para el autismo y sus variantes se han implicado en el parkinsonismo de inicio temprano. Sin embargo, hasta ahora, se sabía muy poco sobre la función biológica de este gen y cómo su pérdida resulta en disfunción neuronal».
IRF2BPL/Pits actúa a través de la vía Wnt/Wg
Curiosamente, la sobreexpresión de Pits o IRF2BPL humana en moscas resultó en alas dentadas y pérdida de cerdas, ambos comunes cuando la vía de señalización Wnt/Wingless se altera durante el desarrollo.
Basándose en muchas observaciones experimentales, los investigadores concluyeron que Pits y Wnt/Wg actúan de forma antagónica. De acuerdo con estas observaciones en modelos animales, encontraron que la señalización de Wnt aumenta en pacientes NEDAMSS, cuyas células se sabe que tienen niveles reducidos de IRF2BPL.
Para comprender cómo Pits/IRF2BPL regula la vía Wg/Wnt, los investigadores realizaron ensayos bioquímicos y espectrometría de masas, que revelaron un antagonista de Wnt, la caseína quinasa1, como uno de los principales socios de unión de Pits. Además, también confirmaron interacciones genéticas entre IRF2BPL y CkI.
En resumen, el estudio muestra una relación antagónica entre IRF2BPL/Pits y la vía Wnt/Wg. También muestra que, en circunstancias normales, IRF2BPL/Pits regula la función neuronal al inhibir la vía Wnt/Wg. Sin embargo, en los pacientes NEDAMSS, con la pérdida de IRF2BPL, los niveles de Wnt en los astrocitos, un tipo prominente de células en el cerebro, se elevan. Los investigadores también demostraron que pueden suprimir las características asociadas con la pérdida de IRF2BPL/Pits usando inhibidores de Wnt, que han demostrado ser seguros y efectivos en el tratamiento de muchos tipos de cáncer.
«Solía pasar décadas desde el inicio desde el descubrimiento de un gen novedoso hasta la disección de su mecanismo biológico para encontrar una terapia», dijo Bellen, Profesor de Servicio Distinguido de Genética Molecular y Humana en Baylor y autor correspondiente del trabajo. «Sin embargo, con el enfoque único de la UDN que fomenta una estrecha colaboración entre médicos e investigadores que trabajan en varios sistemas modelo, pudimos pasar de la identificación inicial de esta mutación a una terapia potencial en solo tres años. Además, pudimos progresar agradece rápidamente el apoyo continuo de iDREAM For a Cure, así como el apoyo adicional de los NIH, por lo que estamos verdaderamente agradecidos. Esperamos traducir estos descubrimientos prometedores en una terapia viable en el futuro».
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Trastorno neurológico no diagnosticado previamente relacionado con el gen IRF2BPL Más información: Paul C. Marcogliese et al, Loss of IRF2BPL perjudica el mantenimiento neuronal a través del exceso de señalización Wnt, Science Advances (2022) . DOI: 10.1126/sciadv.abl5613 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: La señalización de Wnt se identifica como un objetivo en el trastorno NEDAMSS en niños (2022, 1 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-wnt-nedamss-disorder-children.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.