La separación de fases es la base de la leucemia causada por oncoproteínas de fusión NUP98
Aspirado de médula ósea que muestra leucemia mieloide aguda. Varias voladuras tienen varillas de Auer. Crédito: Wikipedia
Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital tienen una nueva comprensión de cómo un grupo de oncoproteínas de fusión bien conocidas causa la leucemia. Los hallazgos muestran la importancia de la separación de fases líquido-líquido (LLPS), un proceso que utilizan las células para organizar proteínas y otras moléculas. LLPS es una parte clave del mecanismo impulsado por las oncoproteínas de fusión NUP98 que transforma las células madre sanguíneas en leucemia. Hoy se publicó un artículo sobre el trabajo en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
Las anomalías genéticas llamadas fusiones vinculan dos genes entre sí, lo que lleva a la creación de oncoproteínas de fusión. Las oncoproteínas de fusión producidas en parte por el gen NUP98 son un sello distintivo de un subconjunto de leucemias pediátricas de alto riesgo. Todas las oncoproteínas de fusión NUP98 tienen una región intrínsecamente desordenada (IDR). Estas son regiones de proteínas que carecen de estructura y, a menudo, son propensas a sufrir LLPS.
LLPS ayuda a las células a organizar proteínas y otras moléculas sin contenerlas dentro de una membrana. LLPS puede salir mal, lo que lleva a enfermedades como el cáncer. Sin embargo, demostrar el papel de LLPS en la leucemia causada por fusiones NUP98 y rastrear el mecanismo exacto es un desafío porque estos estados son difíciles de estudiar dentro de las células. Para comprender mejor este proceso, los investigadores de St. Jude combinaron su experiencia en biofísica, ensayos celulares, análisis de imágenes sofisticados, modelos de leucemia y transcriptómica.
«Hemos demostrado que la familia de oncoproteínas de fusión NUP98 ayuda a transformar células madre sanguíneas mediante la separación de fases y, por lo tanto, impulsando un programa de expresión génica que conduce a la leucemia», dijo el coautor correspondiente Richard Kriwacki, Ph.D., Departamento de Biología Estructural de St. Jude. «Este trabajo subraya la importancia de comprender cómo la separación de fases está involucrada en el desarrollo del cáncer y destaca cómo este proceso biofísico puede presentar una oportunidad para el desarrollo terapéutico en estas leucemias de alto riesgo».
LLPS es clave para el desarrollo de la leucemia
Los investigadores estudiaron un producto de LLPS llamado condensados biomoleculares. Estos condensados son gotitas en una célula que no están unidas por una membrana sino que se mantienen unidas por fuerzas biofísicas. Los condensados contienen proteínas y ácidos nucleicos y se pueden visualizar mediante microscopía de fluorescencia. Se sabía que las oncoproteínas de fusión NUP98 forman condensados. Sin embargo, se desconocía cómo se forman esos condensados o si la formación de condensados es importante para generar leucemia.
Usando múltiples enfoques complementarios, los científicos demostraron que hay dos tipos de interacciones involucradas en la formación de condensados: homotípicas y heterotípicas. Las interacciones homotípicas involucran la IDR de NUP98, mientras que las interacciones heterotípicas son impulsadas por el otro compañero de fusión, que puede unirse al ADN o a la cromatina.
Al hacer mutaciones en la oncoproteína de fusión NUP98-HOXA9, los investigadores alteraron la fuerza de esas interacciones y las propiedades de LLPS. Este hallazgo se tradujo en la capacidad de «sintonizar» la formación de condensados de oncoproteína de fusión NUP98 dentro de las células. Los investigadores demostraron que la alteración de la fuerza de esas interacciones dio como resultado los efectos correspondientes sobre la expresión génica y la transformación leucémica.
El estudio también mostró que otras tres oncoproteínas de fusión NUP98 asociadas a la leucemia (NUP98-PRRX1, NUP98-KDM5A y NUP98-LNP1) forman condensados y transforman las células madre sanguíneas, lo que lleva al desarrollo del cáncer. Evidencia adicional fuera de este estudio sugiere que el papel de la separación de fases en el desarrollo del cáncer no se limita a la familia NUP98 y probablemente se extienda a otras oncoproteínas de fusión.
«La leucemia provocada por estos tipos de oncoproteínas de fusión es de alto riesgo, y sabemos que se necesitan nuevas estrategias de tratamiento para abordar estos cánceres», dijo el coautor Charles Mullighan, MD, MBBS, St. Jude Departamento de Patología. «Al proporcionar evidencia de prueba de principio que muestra que la separación de fases es clave para transformar las células madre sanguíneas, hemos preparado el escenario para futuros estudios sobre cómo alterar la separación de fases para obtener un beneficio terapéutico».
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Los científicos descubren un nuevo mecanismo que permite el desarrollo del cáncer Más información: Bappaditya Chandra et al, Phase Separation mediates NUP98 Fusion Oncoprotein Leukemic Transformation, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0674 Información de la revista: Cancer Discovery
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: La separación de fases es la base de la leucemia causado por oncoproteínas de fusión NUP98 (2021, 13 de diciembre) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-phase-underlies-leukemia-nup98-fusion.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.