Las células de cáncer de pulmón tienen respuestas de señalización diferenciales al tratamiento con inhibidores de KRAS
Crédito: CC0 Public Domain
Las alteraciones genéticas del gen KRAS son algunas de las mutaciones más comunes en los pacientes con cáncer de pulmón, pero lamentablemente estos pacientes tienen pocas opciones de tratamiento eficaces. Los medicamentos que se dirigen a la mutación G12C en KRAS han mostrado cierta actividad en el cáncer de pulmón; sin embargo, a menudo se activan vías de señalización alternativas que evitan el inhibidor de KRAS, lo que genera resistencia a los medicamentos. En un nuevo artículo publicado en Clinical Cancer Research, los investigadores del Moffitt Cancer Center muestran que varios subtipos de células de cáncer de pulmón activan diferentes vías de señalización en respuesta al tratamiento con inhibidores de KRASG12C. Estos resultados pueden ayudar a identificar posibles enfoques de terapia combinada y guiar las decisiones de tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón en el futuro.
La mutación G12C de KRAS ocurre en aproximadamente el 16 % de los adenocarcinomas de pulmón. Varios medicamentos que se dirigen a esta mutación específica están en desarrollo clínico y han mostrado actividad en algunos pacientes con cáncer de pulmón, pero estos medicamentos son menos efectivos en ciertos pacientes. Como resultado, puede ser necesario un tratamiento combinado con otros agentes dirigidos para ver un beneficio, pero no está claro qué estrategias de tratamiento combinado funcionarían mejor.
«Dadas las diversas respuestas observadas tanto en modelos preclínicos como en humanos pacientes, es fundamental comprender cómo las células escapan de la inhibición dirigida, qué vías contribuyen a la resistencia y cómo predecir la utilización de vías para escapar para permitir la medicina de precisión en forma de terapia combinada», dijo Eric Haura, MD, director asociado del centro de Clinical Ciencia en Moffitt.
El equipo de investigadores realizó una serie de estudios preclínicos utilizando una técnica llamada espectrometría de masas para determinar cómo responden las células al tratamiento con inhibidores de KRASG12C y para caracterizar sus diferentes respuestas. Trataron un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón mutante KRASG12C con el inhibidor de KRASG12C y descubrieron que cada línea celular mostraba una sensibilidad variada al fármaco, que se asoció con diferentes patrones de señalización de proteínas después del tratamiento.
Caracterizaron el panel de líneas celulares en un tipo de célula epitelial o mesenquimatosa. Las células epiteliales son células especializadas que recubren órganos y vasos y tienen fuertes conexiones celulares entre ellas, mientras que las células mesenquimales son menos especializadas, están asociadas con tejidos conectivos y suelen ser más móviles. Se sabe que las células epiteliales y mesenquimales expresan proteínas particulares y actúan de ciertas maneras; sin embargo, pueden cambiar los patrones de expresión de proteínas y volverse similares al tipo celular alternativo bajo ciertas condiciones.
Los investigadores descubrieron que la línea celular que era sensible al inhibidor de KRAS y mostraba características epiteliales activaba HER2 y HER3 las vías de señalización después del tratamiento con inhibidores de KRAS y el cotratamiento con un fármaco que se dirige a estas proteínas dio como resultado una mayor muerte celular que cualquiera de los dos agentes por separado. También demostraron que la activación de las proteínas posteriores SHP1, SOS1 e IRS1 contribuyó a las respuestas después del tratamiento con el inhibidor de KRASG12C en esta línea celular.
Después de evaluar las respuestas de señalización de las líneas celulares de cáncer de pulmón moderadamente sensibles y resistentes al inhibidor de KRAS, que tienen características mesenquimales, encontraron que la activación de las vías de señalización de FGFR1 y AXL media la resistencia al tratamiento con inhibidores de KRAS en estas líneas celulares, respectivamente, y que el tratamiento conjunto con un inhibidor de FGFR o AXL sensibilizó a las células a la inhibición de KRAS.
Estos datos respaldan la idea de que la terapia ideal para los pacientes con cáncer de pulmón no puede ser un enfoque único para todos. Los investigadores esperan que sus resultados y el enfoque experimental puedan usarse para desarrollar enfoques de cotratamiento específicos para pacientes.
«Nuestros datos resaltan la importancia del enfoque basado en fosfoproteómica para identificar el cableado adaptativo específico del tumor, que puede utilizarse para ayudar atención personalizada al paciente en mutantes KRASG12C», dijo Haura.
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Drogando los nuevos objetivos improbables y no farmacológicos para la terapia del cáncer de pulmón Más información: Eric B Haura et al, Cell-type Specific Adaptive Signaling Responses to KRASG12C inhibitor, Clinical Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3872 Información de la revista: Clinical Cancer Research
Proporcionado por H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Cita: Las células de cáncer de pulmón tienen respuestas de señalización diferencial al tratamiento con inhibidores de KRAS (1 de marzo de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-lung-cancer-cells- differential-responses.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.