Las fusiones celulares espontáneas amplifican la diversidad genética dentro de los tumores
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La evolución dentro de grupos de células tumorales sigue los principios de la selección natural, como la evolución en microbios patógenos. Es decir, la diversidad de características celulares dentro de un grupo conduce a diferencias en la capacidad de las células para sobrevivir y dividirse, lo que conduce a la selección de células que tienen características que se adaptan mejor al entorno maligno.
La capacidad de crear continuamente un conjunto diverso de nuevas características celulares permite que los cánceres desarrollen la capacidad de crecer en nuevos entornos de tejido y adquieran resistencia a los medicamentos contra el cáncer. La diversidad de características celulares dentro de los grupos de células cancerosas puede crearse mediante una serie de mecanismos bien caracterizados, incluidas mutaciones a pequeña escala, cambios genómicos a gran escala que implican pérdidas, ganancias y reorganización de grandes fragmentos de ADN, así como por mecanismos no genéticos. mecanismos que crean cambios duraderos en las características celulares.
Al mismo tiempo, los científicos generalmente creen que los cánceres carecen de un mecanismo de diversificación poderoso e importante disponible para los microbios patógenos, la recombinación parasexual o la capacidad de intercambiar y recombinar material genético entre diferentes células. Sin embargo, en un nuevo artículo publicado en Nature Ecology & Evolution, los investigadores del Moffitt Cancer Center demuestran que esta creencia es incorrecta y que las células cancerosas son capaces de intercambiar y recombinar su material genético entre sí a través de un mecanismo mediado por fusiones celulares.
¿Por qué es importante la recombinación parasexual? En su ausencia, la herencia de la información genética es estrictamente clonal. A medida que las células se dividen, las células hijas heredan la misma composición genética que sus padres, con pocas modificaciones debido a las mutaciones que acompañan a la división celular. Sin embargo, muchas de las características que pueden dar a una célula una ventaja de aptitud competitiva resultan de los efectos combinados de múltiples mutaciones que no son necesariamente útiles por sí solas. Todas las mutaciones requeridas para la manifestación de la característica celular deben acumularse en la misma célula antes de que su combinación pueda amplificarse por selección.
Además, dado que muchos de los cambios mutacionales aleatorios son desventajosos, la carga mutacional puede disminuir la aptitud celular con el tiempo. El intercambio y la reorganización de material genético a través de la recombinación parasexual permite que grupos de células exploren la combinación de mutaciones que se acumularon en diferentes linajes clonales, descubriendo combinaciones útiles de mutaciones que de otro modo serían intrascendentes, al mismo tiempo que separan las mutaciones útiles de las desventajosas. Como resultado, la recombinación parasexual puede permitir que los grupos de células se adapten a nuevos entornos más rápidamente, evitando la degeneración.
Muchos grupos han descrito antes fusiones celulares espontáneas que involucran células cancerosas. Sin embargo, la mayoría de los investigadores se centraron en fusiones entre cáncer y no cáncer, donde las células cancerosas podrían adquirir características celulares importantes de sus células asociadas de fusión no malignas, como una mayor capacidad para moverse y migrar a otros lugares, dando así a estas células cancerosas híbridas una capacidad inmediata y específica. ventaja. Otra línea importante de investigación sugirió que las fusiones causadas por virus entre dos células no cancerosas pueden conducir a un evento de iniciación del cáncer. Sin embargo, debido a que las fusiones celulares espontáneas son relativamente poco comunes, y debido a que las células híbridas formadas por la fusión de dos células cancerosas no tienen una ventaja inmediatamente obvia sobre sus pares no híbridos, las fusiones entre células cancerosas se han ignorado en su mayoría como rarezas raras e intrascendentes.
Sin embargo, el interés en la evolución del cáncer y el descubrimiento relativamente reciente de una notable diversidad genética dentro de los mismos tumores motivaron a los investigadores de Moffitt a observar más de cerca las consecuencias de las fusiones entre células cancerosas genéticamente diferentes. Comenzaron preguntando con qué frecuencia las células cancerosas se fusionan entre sí, etiquetando las células cancerosas con marcadores fluorescentes rojos o verdes y contando las células que contenían ambos. Si bien estas células doblemente positivas eran relativamente raras, su presencia se documentó en la mayoría de las múltiples líneas celulares de cáncer que examinaron los investigadores. Es importante destacar que también se observaron células doblemente positivas viables en tumores experimentales, formados por la implantación de células tumorales portadoras de marcadores individuales. Si bien, en promedio, estas células híbridas inicialmente estaban menos en forma que sus contrapartes normales, rápidamente alcanzaron o incluso superaron la capacidad de sus padres para dividirse y moverse.
A continuación, los investigadores preguntaron qué sucede con las genomas de las células híbridas. Inicialmente, las fusiones celulares dan lugar a células que combinan toda la información del ADN de ambos progenitores. Sin embargo, en lugar de retener los genomas dentro de los cromosomas específicos de los padres, los híbridos parecían recombinarlos; a medida que las células híbridas se dividían, perdían aleatoriamente parte del contenido adicional de ADN. Esta recombinación y una pérdida aparentemente aleatoria de ADN adicional produjeron una diversificación notable, donde la misma célula híbrida dio lugar a hijas genéticamente diferentes. Estas observaciones fueron notablemente similares a un mecanismo de recombinación parasexual, informado anteriormente para algunas especies de levaduras patógenas.
Finalmente, los investigadores de Moffitt utilizaron simulaciones por computadora para comparar la capacidad de los grupos de células cancerosas para evolucionar con y sin fusión. -recombinación mediada, utilizando parámetros cuantitativos observados en los estudios experimentales. Descubrieron que incluso con bajas tasas de fusión observadas experimentalmente, las poblaciones de simulación por computadora evolucionaban mucho más rápido en presencia de fusión celular. El impacto de las fusiones celulares fue más fuerte en los cánceres modelados con tasas de mutación más altas, ya que la recombinación mediada por fusión amplificó la diversidad creada por mecanismos mutacionales.
La relevancia de estos hallazgos hacia la evolución en tumores de pacientes reales aún debe ser rigurosamente evaluada. examinado. Dado que todas las células dentro de un paciente comienzan originalmente a partir del mismo genoma, no hay marcadores para discriminar entre las mutaciones que ocurrieron originalmente dentro de los mismos o diferentes linajes clonales, lo que hace que la tarea sea muy desafiante. Aún así, la ocurrencia de recombinación genética entre los genomas del donante y el receptor se describió en informes de casos de nuevos cánceres raros que se desarrollaron en pacientes que se sometieron a un trasplante de médula ósea.
«Dados estos estudios que documentan fusiones celulares espontáneas en tumores malignos humanos, postulan que nuestros resultados garantizan la suspensión de la noción de que el cáncer es estrictamente asexual y pueden justificar pruebas adicionales de la relevancia clínica de las fusiones celulares espontáneas», explicó Andriy Marusyk, Ph.D., miembro asociado del Departamento de Fisiología del Cáncer de Moffitt.
Este estudio refleja una cultura única de colaboración multidisciplinaria dentro de Moffitt. El trabajo fue coescrito por investigadores de los departamentos de Fisiología del Cáncer y Oncología Matemática Integrada con contribuciones críticas de miembros de los departamentos de Bioestadística y Bioinformática y Patología.
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El software CICERO permite la detección de fusiones de genes causantes de cáncer Más información: Daria Miroshnychenko et al, Fusiones celulares espontáneas como mecanismo de recombinación parasexual en poblaciones de células tumorales, Nature Ecology & Evolución (2021). DOI: 10.1038/s41559-020-01367-y Información de la revista: Nature Ecology & Evolution
Proporcionado por H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Cita: Espontáneo las fusiones celulares amplifican la diversidad genética dentro de los tumores (21 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-spontaneous-cell-fusions-amplify-genetic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.