Las mutaciones genéticas que contribuyen al cáncer de cabeza y cuello también brindan objetivos de tratamiento de ‘precisión’

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Alrededor de una quinta parte de los cánceres de cabeza y cuello, a menudo mortales, albergan mutaciones genéticas en una vía que es clave para la célula normal crecimiento, y los científicos informan que esas mutaciones, que permiten el crecimiento anormal de células cancerosas, también pueden hacer que el cáncer sea vulnerable.

Las claves para atacar esa vulnerabilidad incluyen el análisis genómico individualizado para identificar la mutación específica de un paciente y encontrar los medicamentos que la atacan directamente, investigaciones a las que se debe prestar más atención en el desarrollo de terapias contra el cáncer, informan en un artículo de revisión en la revista NPJ Medicina genómica.

La vía MAPK es un «centro de señalización» para las células importantes para el desarrollo habitual de la región de la cabeza y el cuello, y se sabe que la activación de componentes clave de la vía, como los genes MAPK1 y HRAS, impulsa el crecimiento de una variedad de cánceres, dice la Dra. Vivian Wai Yan Lui, farmacóloga molecular y científica traslacional del Georgia Cancer Center and Medical College of Georgia y autora correspondiente del artículo.

Pero las mutaciones en los genes en la vía MAPK que permite el crecimiento del tumor también puede hacerlo sensible a la terapia con medicamentos, dice Lui. Si bien todavía se necesita mucho descubrimiento para encontrar más mutaciones en la vía MAPK y los medicamentos que las atacan, Lui dice que se encuentran entre los objetivos de tratamiento más lógicos para este cáncer difícil de tratar.

Como ella habla, está buscando en su laboratorio medicamentos que eliminen los tumores primarios de cabeza y cuello de los pacientes, y la genética detrás de cómo matan.

«Es fundamental para la supervivencia del cáncer», dice Lui. , y es probable que cada tipo de cáncer tenga una o más mutaciones sensibilizantes a los medicamentos que pueden variar en los individuos dependiendo de cómo contrajeron el cáncer.

Si estos tipos de estudios continúan encontrando que la metodología funciona, es posible que los paneles genéticos deban desarrollarse para acelerar el descubrimiento de dianas en este cáncer tan heterogéneo, escriben los científicos.

Más ensayos clínicos en todo el mundo en instituciones como MCG y el Georgia Cancer Center son esenciales para identificar estas mutaciones específicas y los medicamentos que las atacan. con precisión, señala Lui.

Además, a continuación en el hor izon está combinando este enfoque de «medicina de precisión» con la inmunoterapia que permite que el sistema inmunitario del paciente también actúe contra el cáncer, dice ella.

El interés de Lui en la vía MAPK se consolidó hace casi una década en la Universidad de Pittsburgh. donde realizó sus estudios postdoctorales y eventualmente se unió a la facultad. Su mentora fue la Dra. Jennifer R. Grandis (ahora en la Universidad de California, San Francisco), quien dirigió allí el programa de cáncer de cabeza y cuello. El paciente de unos 30 años, un gran fumador y bebedor, tenía un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en estadio cuatro que había hecho metástasis en los ganglios linfáticos. El paciente fue a Pittsburgh para la extirpación de los ganglios linfáticos y el tumor primario, pero tuvo la suerte de ser elegible para un ensayo de «ventana de oportunidad» allí. Antes de comenzar cualquier tratamiento estándar, recibió un fármaco de prueba durante 13 días, en su caso un bloqueador del receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR. El receptor participa en el crecimiento celular y se encuentra en algunas células normales, incluso en el área de la cabeza y el cuello, donde hay una gran renovación celular natural debido a la exposición a alimentos y bebidas. Sin embargo, en las células cancerosas, incluidas las células cancerosas de cabeza y cuello, el EGFR se expresa abundantemente para el rápido crecimiento crítico para la propagación y la supervivencia de un tumor.

Al paciente se le administró el fármaco erlotinib, que no se sabía que ser particularmente eficaz en estos tipos de cáncer, pero se estaba analizando para ver si silenciaría la señalización de este factor que era importante para el crecimiento del cáncer. Cuando fue a operarse después del ensayo, el cirujano llamó para informar que no tenía cáncer en la lengua y los estudios de sus 36 ganglios linfáticos indicaron que ahora tampoco mostraban evidencia de cáncer. El paciente todavía estaba bien cuando los colegas de Pittsburgh publicaron el artículo dos años después, en 2015, en JAMA Oncology.

La suya se denominó con razón una «respuesta excepcional», la primera que Lui y sus colegas encontraron en cáncer de cabeza y cuello, y tenía que descubrir la mutación a la que se dirigía el fármaco para permitir tal respuesta. Respondedores excepcionales es la forma en que el Instituto Nacional del Cáncer describe a las personas que tienen una respuesta de más de seis meses a una terapia cuando se están quedando sin opciones de tratamiento.

Una mutación del gen EGFR era una elección lógica para su mutación. Investigadores de Harvard habían encontrado previamente que en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, las mutaciones activadoras de EGFR podían activar el crecimiento de células tumorales, lo que también hacía que las células tumorales fueran «adictas» a la señal del EGFR mutado. El fármaco erlotinib podría acabar con la adicción e inhibir el crecimiento de células cancerosas.

Lui no encontró una mutación de EGFR en la biopsia previa al tratamiento de este joven, pero razonó que la mutación tenía algo que ver con la red de señalización del receptor. Se sorprendió y el primero en encontrarlo fue una mutación del gen MAPK1, MAPK1 p.E322K específicamente, que también podría encontrarse en el cáncer de hígado, mama y otros tipos de cáncer.

Cuando más tarde diseñaron la mutación en el cáncer de cabeza y cuello Las células ya agresivas crecieron aún más rápido, dice Lui sobre una mutación que puede resultar de hábitos como fumar y beber en exceso. También encontrarían que la mutación particular era muy común en los Estados Unidos en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, mientras que había un espectro más amplio de mutaciones presentes en asiáticos con cáncer.

Erlotinib en realidad había fallado en ensayos clínicos porque no se administró a los pacientes adecuados, que es la medicina de precisión, señala Lui. De hecho, los estudios de laboratorio habían indicado que la activación de MAPK1 confiere resistencia al erlotinib, dice ella, mientras que la respuesta de este paciente claramente contrarresta eso. El trabajo de seguimiento realizado por Grandis indicó que, en realidad, en los pacientes, cuanto mayor era la activación de MAPK1, mejor respondía el cáncer a erlotinib.

Para ayudar a avanzar en el tratamiento del cáncer, Lui alienta a los médicos que se encuentran con este tipo de «excepcionales respuestas» para informarlas, trabajar con científicos para estudiarlas y luego llevar a cabo ensayos clínicos cuando corresponda.

Para los pacientes, su mensaje es que no se den por vencidos porque con más análisis de tumores de alto nivel, podría haber una cierta mutación que hace que su cáncer sea vulnerable a un medicamento específico, dice de estas «respuestas de genes a fármacos» que son el punto central de su trabajo de traducción.

«Hay secretos que hacen que el cáncer sea vulnerable», dice Lui. «Cuando las células cancerosas tienen una mutación genética importante que están activando o a las que las células cancerosas son adictas para sobrevivir, entonces, cuando llegas a esa vía de señalización, las células cancerosas morirán o estarán muy bien controladas».

Antes de la era de la medicina genómica, cuando los científicos comenzaron a identificar y atacar una mutación genética específica, el tratamiento farmacológico «no preciso» de la vía MAPK en los cánceres de cabeza y cuello, así como en otros cánceres, era «inútil» y, por lo general, «fallaba». miserablemente» en los ensayos clínicos, escriben Lui y sus colegas.

Si bien las razones pueden ser inciertas, es probable que incluyan el fármaco incorrecto para esa mutación problemática específica, dice Lui, así como el hecho de que algunos MAPK se sabe que las mutaciones de la ruta transmiten resistencia a los medicamentos.

De cualquier manera, hay mucho trabajo por hacer. Hoy en día, solo hay un puñado de medicamentos que se dirigen a mutaciones específicas que causan cáncer en el cáncer de cabeza y cuello, pero no existen medicamentos de precisión efectivos para aproximadamente el 80 % de los pacientes, escriben Lui y sus coautores.

Pero cada vez hay más pruebas de que dirigirse a mutaciones específicas de la vía MAPK en la vía como MAPK1, HRAS, KRAS y BRAF puede ser muy eficaz para estos pacientes.

Como ejemplo, el inhibidor de RAS tipifarnib recibió la designación de terapia innovadora por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos en febrero de 2021 para pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello mutante HRAS recurrente o metastásico específico. HRAS participa en la señalización del crecimiento celular.

Además, los estudios indican que la terapia dirigida a EGFR en el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico aumenta la supervivencia libre de progresión a una mediana de 18,9 meses y la mediana de supervivencia general más allá de los tres años y reduce las tasas de mortalidad en un 52%. En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos modificó su aprobación de erlotinib para tratar a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones específicas de EGFR. En 2020, la FDA aprobó erlotinib en combinación con ramucirumab, un anticuerpo monoclonal que se une a un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF, que los tumores usan para hacer crecer los vasos sanguíneos que necesitan para prosperar, como tratamiento de primera línea para estos cánceres. La FDA otorgó la Designación de Terapia Innovadora a tipifarnib, un inhibidor de una proteína que tiene el efecto posterior de interferir en este caso con mutaciones del gen HRAS, que también está involucrado en la división celular y en la vía MAPK. Ahora hay más de 1,5 millones de personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas en medicina de precisión gracias a los investigadores que continuaron examinando a los pocos que respondieron inicialmente, dice Lui.

Lui nació en Hong Kong y formó parte de la facultad de la Universidad China de Hong Kong antes de unirse a la facultad de MCG en octubre de 2021. En 2020, Lui y sus colegas informaron que las mutaciones en la vía MAPK son un factor en aproximadamente una quinta parte de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello y que «inesperadamente» estas mutaciones se asocian con una supervivencia más prolongada del paciente que otras causas como el virus del papiloma humano.

El cáncer de cabeza y cuello suele ser agresivo y, a menudo, tanto la enfermedad como su tratamiento son dolorosos y desfigurantes. Conlleva un mayor riesgo de suicidio que muchos otros tipos de cáncer. La incidencia del cáncer de cabeza y cuello está aumentando en todo el mundo, con causas que incluyen el consumo de tabaco y/o alcohol, los contaminantes del aire, los virus que causan cáncer como el VPH de transmisión sexual y el virus de Epstein-Barr, uno de los virus más comunes que es se transmite principalmente por la saliva y puede causar problemas como la mononucleosis infecciosa. Otras causas incluyen la mala higiene dental y la masticación de nuez de betel, un estimulante que proviene de la planta de la palma Areca, y se usa como droga recreativa y como un tratamiento aún no probado para problemas como la esquizofrenia y el glaucoma. Masticar nuez de betel es una práctica cultural común en el sur y sureste de Asia y el Pacífico asiático. A menudo se mastica con productos como el tabaco y se ha asociado con el cáncer y una serie de otros problemas médicos, como un ritmo cardíaco lento y úlceras estomacales.

Los carcinógenos dañan en gran medida el revestimiento de la región de la cabeza y el cuello, lo que provoca una o más mutaciones que pueden conducir al cáncer.

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La nueva terapia se muestra prometedora para los pacientes con cáncer de pulmón con una rara mutación de EGFR Más información: Hoi-Lam Ngan et al, Medicamentos de precisión de la vía MAPK en el cáncer de cabeza y cuello npj Medicina Genómica (2022). DOI: 10.1038/s41525-022-00293-1 Información de la revista: JAMA Oncology

Proporcionado por Medical College of Georgia en la Universidad de Augusta Cita: Mutaciones genéticas que contribuyen a el cáncer de cabeza y cuello también proporciona objetivos de tratamiento de «precisión» (28 de abril de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-gene-mutations-contribute-neck-cancer.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.