Las mutaciones raras pueden tener un gran impacto en la patología de la esquizofrenia
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La esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que altera la actividad cerebral y produce alucinaciones, delirios y otros trastornos cognitivos. Los investigadores han buscado durante mucho tiempo influencias genéticas en la enfermedad, pero se han identificado mutaciones genéticas en solo una pequeña fracción de menos de una cuarta parte de los pacientes secuenciados. Ahora, un nuevo estudio muestra que las mutaciones genéticas «somáticas» en las células cerebrales podrían explicar parte de la neuropatología de la enfermedad.
El estudio, dirigido por el autor principal Jeong Ho Lee, MD, Ph.D., en el Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea y el equipo del Instituto de Investigación Médica Stanley, aparece en Biological Psychiatry.
Las mutaciones genéticas tradicionales, llamadas mutaciones de la línea germinal, se producen en los espermatozoides o los óvulos y los padres las transmiten a la descendencia. Las mutaciones somáticas, por el contrario, ocurren en un embrión después de la fertilización y pueden aparecer en todo el cuerpo o en bolsas aisladas de tejidos, lo que las hace mucho más difíciles de detectar en muestras de sangre o saliva, que generalmente se usan para tales estudios de secuenciación.
Recientemente, técnicas de secuenciación genética más avanzadas han permitido a los investigadores detectar mutaciones somáticas, y los estudios han demostrado que incluso las mutaciones presentes en niveles muy bajos pueden tener consecuencias funcionales. Un estudio anterior insinuó que las mutaciones somáticas del cerebro estaban asociadas con la esquizofrenia (SCZ), pero no fue lo suficientemente potente como para consolidar tal asociación.
En el estudio actual, los investigadores utilizaron la secuenciación profunda del exoma completo para determinar el código genético de todos los exomas, las partes de los genes que codifican las proteínas. Los científicos secuenciaron muestras post mortem de 27 personas con esquizofrenia y 31 participantes de control tanto del cerebro como del hígado, el corazón o el bazo, lo que les permitió comparar las secuencias en los dos tejidos. Utilizando una poderosa técnica analítica, el equipo identificó un promedio de 4,9 variantes somáticas de un solo nucleótido (SNV), o mutaciones, en muestras de cerebro de personas con SCZ y 5,6 SNV somáticas en muestras de cerebro de sujetos de control.
Aunque no hubo una diferencia cuantitativa significativa en los SNV somáticos entre SCZ y los tejidos de control, los investigadores encontraron que las mutaciones en pacientes con SCZ se encontraron en genes ya asociados con SCZ. De las mutaciones de la línea germinal que se habían asociado previamente con la esquizofrenia, los genes afectados codificaban proteínas asociadas con la comunicación neuronal sináptica, particularmente en una región del cerebro llamada corteza prefrontal dorsolateral.
Luego, los investigadores determinaron qué proteínas podrían verse afectadas por las mutaciones somáticas recién identificadas. Sorprendentemente, una proteína llamada GRIN2B resultó muy afectada y dos pacientes con SCZ portaban mutaciones somáticas en el propio gen GRIN2B. GRIN2B es un componente proteico de los receptores de glutamato de tipo NMDA, que son fundamentales para la señalización neuronal. Durante mucho tiempo se ha sospechado que los receptores de glutamato defectuosos contribuyen a la patología SCZ; GRIN2B se encuentra entre los genes más estudiados en la esquizofrenia.
John Krystal, MD, editor de Biological Psychiatry, dijo sobre el trabajo: «La genética de la esquizofrenia ha recibido un estudio intensivo durante varias décadas. Ahora, una nueva posibilidad surge, que en algunos casos, las mutaciones en el ADN de las células cerebrales contribuyen a la biología de la esquizofrenia. Sorprendentemente, esta nueva biología apunta a una vieja historia de esquizofrenia: la disfunción del receptor de glutamato NMDA. Quizás el camino a través del cual las mutaciones somáticas contribuyen a la esquizofrenia converge con otros fuentes de anomalías en la señalización del glutamato en este trastorno».
Dr. A continuación, Lee y el equipo querían evaluar las consecuencias funcionales de las mutaciones somáticas. Debido a la ubicación de las mutaciones GRIN2B encontradas en pacientes SCZ, los investigadores plantearon la hipótesis de que podrían interferir con la localización de los receptores en las neuronas. Los experimentos en neuronas corticales de ratones mostraron que las mutaciones de hecho interrumpieron la localización habitual de los receptores en las dendritas, los extremos «escuchadores» de las neuronas, lo que a su vez impidió la formación de sinapsis normales en las neuronas. El hallazgo sugiere que las mutaciones somáticas podrían interrumpir la comunicación neuronal, contribuyendo a la patología SCZ.
Las mutaciones somáticas identificadas en el estudio tenían una frecuencia de alelo variante de solo alrededor del 1 %, lo que indica que las mutaciones eran raras entre los cerebros células en su conjunto. Sin embargo, tienen el potencial de crear una disfunción cortical generalizada.
Dr. Lee dijo sobre los hallazgos: «Además del análisis genético integral de las mutaciones solo cerebrales en tejidos post mortem de pacientes con esquizofrenia, este estudio mostró experimentalmente la consecuencia biológica de las mutaciones somáticas identificadas, que condujeron a anomalías neuronales asociadas con SCZ. Por lo tanto, este estudio sugiere que el cerebro somático Las mutaciones pueden ser un importante contribuyente oculto a SCZ y proporciona nuevos conocimientos sobre la arquitectura genética molecular de SCZ».
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Las mutaciones en la proteína cromosómica clave pueden conducir a problemas de desarrollo neurológico Más información: Myeong-Heui Kim et al. Las mutaciones somáticas cerebrales de bajo nivel están implicadas en la esquizofrenia, Biological Psychiatry (2021). DOI: 10.1016/j.biopsych.2021.01.014 Información de la revista: Biological Psychiatry
Proporcionado por Elsevier Cita: Las mutaciones raras pueden tener un gran impacto en la patología de la esquizofrenia (2021 , 9 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-rare-mutations-big-impact-schizophrenia.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.