Las terapias combinadas pueden mejorar los resultados debido a la acción farmacológica independiente, en lugar de sinérgica o aditiva
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La acción farmacológica independiente, no la sinergia ni la aditividad, explica la eficacia clínica de casi todas las terapias combinadas examinadas involucrando inhibidores de puntos de control inmunitarios en ensayos clínicos, según los resultados de un análisis retrospectivo.
El estudio se publicó en Clinical Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense de Investigación del Cáncer (AACR).
Si bien la inhibición del punto de control inmunitario, una forma de inmunoterapia contra el cáncer, ha mejorado mucho los resultados para ciertos pacientes, la mayoría de los pacientes todavía no se benefician de este tratamiento. La combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios entre sí o con otras terapias contra el cáncer ha mejorado las respuestas en muchos casos, lo que llevó a la aprobación de varias combinaciones por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Sin embargo, la razón subyacente de la mayor eficacia clínica de las terapias combinadas en comparación con la inhibición del punto de control inmunitario de agente único sigue sin estudiarse.
«La terapia combinada domina el panorama del tratamiento del cáncer», dijo Sorger. «Por lo tanto, existe un enorme interés en comprender por qué las terapias combinadas funcionan o no para los pacientes, y en comprender cómo podemos diseñar mejor nuevas combinaciones».
En este estudio, Sorger, Palmer y colegas, intentaron determinar si los beneficios de las terapias combinadas eran el resultado de la sinergia de fármacos o si simplemente se debían a la acción independiente del fármaco, lo que Sorger describió como «cobertura de apuestas».
El concepto de acción independiente del fármaco fue introducido por primera vez por Emil Frei en 1961, y desde hace mucho tiempo se sabe que ocurre en combinaciones de quimioterapia. Sorger, Palmer y sus colegas explicaron este concepto, su contexto histórico y sus aplicaciones contemporáneas en un artículo de revisión reciente publicado en Cancer Discovery, otra revista de la AACR.
«Mientras que un solo fármaco podría no ser eficaz al matar cada célula cancerosa en un tumor heterogéneo, las combinaciones de medicamentos tienen el potencial de matar diferentes subconjuntos de células, mejorando la probabilidad y la durabilidad de la respuesta», escribieron. «El mismo razonamiento también se aplica a la heterogeneidad entre pacientes: cualquier terapia individual no será efectiva en todos los pacientes, pero las terapias combinadas brindan a los pacientes varias oportunidades para una respuesta clínicamente significativa». Por lo tanto, cuando una combinación funciona a través de la acción independiente de un fármaco, el beneficio para un paciente individual se atribuye solo a uno de los fármacos de la combinación; el beneficio sobre la monoterapia se debe a que aumenta las probabilidades de que la combinación incluya un fármaco que sea eficaz para un paciente determinado.
Este modo de acción del fármaco contrasta con la sinergia, en la que un fármaco potencia la actividad clínica de otro. fármaco en la combinación y aditividad, en la que el beneficio clínico es la suma de múltiples fármacos en la combinación.
Cómo se realizó el estudio
Para determinar si la acción independiente del fármaco estaba detrás Para evaluar la eficacia de las terapias combinadas oncológicas, los investigadores utilizaron un modelo predictivo en un análisis retrospectivo de 13 ensayos clínicos de terapias combinadas con inhibidores del punto de control inmunitario que representan ocho tipos diferentes de cáncer.
«Para cada combinación de inmunoterapia que examinamos, usamos un modelo de probabilidad para calcular la distribución esperada de supervivencia libre de progresión que ocurriría si la combinación funcionara a través de la acción independiente del fármaco», explicó Palmer. «Esta distribución esperada de la acción independiente del fármaco se comparó luego con el resultado real del ensayo».
Si la supervivencia real sin progresión observada en el ensayo clínico no fue diferente del beneficio previsto, entonces los autores concluyeron que la combinación funcionó a través de la acción independiente del fármaco; si la supervivencia libre de progresión real fue significativamente mayor que la predicción, entonces el beneficio de la combinación se debió a la sinergia o a la aditividad, añadió.
Resultados
Sus análisis encontraron que la progresión- la supervivencia libre de los pacientes que recibieron 12 de las 13 combinaciones evaluadas fue similar o más corta que los resultados previstos para la acción independiente del fármaco, lo que sugiere que el beneficio de estas combinaciones se debió a la acción independiente del fármaco en lugar de la sinergia o la aditividad.
En el ensayo de fase III IMpower150, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que recibieron tratamiento de primera línea con el inhibidor del punto de control inmunitario atezolizumab más quimioterapia y bevacizumab tuvieron una supervivencia libre de progresión más prolongada de lo esperado por la acción independiente del fármaco, lo que sugiere que esta combinación de medicamentos puede tener un efecto sinérgico o aditivo en los resultados clínicos en este entorno.
Comentarios del autor
«Nuestro estudio reveló que las eficacias de todos los b Pero una de las terapias combinadas que analizamos ocurrió a través de la acción independiente del fármaco, y no a través de la sinergia o la aditividad», resumió Palmer.
«Para ser claros, no estamos sugiriendo que estas combinaciones sean ineficaces. Estamos de acuerdo en que las combinaciones son clínicamente efectivas; lo que proponemos es que su efectividad es a través de un mecanismo diferente al que se pensaba anteriormente», dijo Sorger. «Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la investigación preclínica y clínica».
Sorger sugirió que en lugar de centrarse en lograr Sinergia de fármacos a través de mecanismos de interacción, los investigadores deberían combinar fármacos que se sabe que tienen eficacia de agente único en un contexto de enfermedad dado. «Al combinar dos fármacos que son efectivos para algunos pacientes con una enfermedad, podemos aumentar las probabilidades de que un paciente el cáncer responderá a uno de los medicamentos», explicó.
Sorger agregó que los hallazgos del estudio también indican la necesidad de comprender mejor la variabilidad en la respuesta al tratamiento entre los pacientes e identificar biomarcadores que puedan predecir con precisión la respuesta de un paciente a medicamentos individuales en una combinación Para las combinaciones que funcionan por la acción independiente de los medicamentos, una mayor precisión podría producir mejoras sustanciales en los resultados clínicos incluso con wi th medicamentos existentes, una noción apoyada por la investigación preclínica, explicó.
Además, la propensión de la acción independiente de los medicamentos en las terapias combinadas sugiere que la administración de medicamentos secuencialmente, en lugar de juntos, podría reducir las toxicidades sin afectar la eficacia clínica. Sin embargo, Palmer agrega que en un cáncer que progresa rápidamente, a menudo es mejor proporcionar la mayor posibilidad de control del tumor desde el principio mediante el uso de una combinación simultánea.
Limitaciones del estudio
Una limitación del estudio es que fue un análisis retrospectivo con datos imputados. Una limitación adicional fue que solo un subconjunto de las terapias combinadas existentes pudo analizarse mediante su modelo predictivo debido a la falta de datos sobre la actividad de la monoterapia.
Explore más
La combinación de inmunoterapia puede beneficiar a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes a la inmunoterapia única Más información: Adam C. Palmer et al, Predictable Clinical Benefits Without Evidence of Synergy in Ensayos de terapias combinadas con inhibidores de puntos de control inmunitarios, Clinical Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2275 Información de la revista: Clinical Cancer Research , Cancer Discovery
Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: Combinación las terapias pueden mejorar los resultados debido a la acción farmacológica independiente, en lugar de sinérgica o aditiva (2022, 19 de enero) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-combination-therapies-outcomes-due-independent .html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.