Los científicos desarrollan una nueva tecnología de plataforma para la terapia personalizada contra el cáncer
Figura 1. Las células cancerosas tienden a acumular muchas mutaciones durante su crecimiento. Estos incluyen sustituciones de una sola base, pequeñas inserciones/eliminaciones (InDel) y grandes cambios cromosómicos. Los investigadores crearon reactivos CRISPR-Cas9 dirigidos a mutaciones InDel específicas de tumores que pueden inducir numerosas rupturas de doble cadena en el ADN de las células cancerosas, matándolas de manera efectiva. Debido a que las células normales no tienen estas mutaciones específicas del cáncer, solo se destruirán las células tumorales. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Destruir las células cancerosas sin afectar las células normales circundantes es el enfoque más deseable para la terapia dirigida contra el cáncer. Sin embargo, no se puede lograr fácilmente debido a las similitudes en las propiedades entre las células normales y las cancerosas. Los investigadores del IBS desarrollaron un enfoque innovador llamado CINDELA (ataque INDEL específico del cáncer), que ataca las mutaciones específicas del cáncer y causa múltiples roturas de doble cadena de ADN para inducir específicamente la muerte de las células cancerosas. Se espera que CINDELA pueda convertirse en un enfoque potencial para tratamientos oncológicos personalizados en la mayoría de los tumores.
El diagnóstico de cáncer puede ser la peor noticia para los pacientes y sus familias. Las opciones de tratamiento convencionales, como la radiación y las quimioterapias, a menudo matan no solo las células cancerosas sino también las células normales, lo que provoca efectos secundarios dolorosos. La radiación y las quimioterapias destruyen las células cancerosas al producir roturas de doble cadena de ADN en su ADN. Dado que ambos tratamientos se dirigen al ADN tanto en las células normales como en las cancerosas, la radiación y los medicamentos de quimioterapia no pueden distinguir entre las células cancerosas y las normales. Por lo tanto, la destrucción indiscriminada de células sanas y los efectos secundarios son inevitables cuando se utilizan estos tratamientos. Por lo tanto, los científicos han buscado durante mucho tiempo un método para apuntar selectivamente solo a las células cancerosas sin afectar las células normales, lo cual es un requisito crucial para la terapia ideal contra el cáncer.
Ha habido dos avances importantes en los campos de la ciencia biomédica recientemente. Uno es la genómica del cáncer y el otro es el descubrimiento de una endonucleasa específica del sitio, llamada CRISPR-Cas9 (comúnmente llamada tijeras genéticas). Los proyectos de genómica del cáncer han descubierto que, independientemente de sus orígenes, la mayoría de las células cancerosas acumulan muchas mutaciones, incluidas pequeñas inserciones/eliminaciones (InDel) de varios nucleótidos, cambios de un solo nucleótido y grandes aberraciones cromosómicas. CRISPR-Cas9, cuyo descubrimiento fue reconocido por el Premio Nobel de Química de 2020, es una tecnología que se puede utilizar para hacer roturas de doble cadena de ADN de una manera específica de secuencia.
Figura 2. Secuencia del genoma completo las determinaciones de HCT-116 (células de cáncer de colon) y U2OS (células de osteosarcoma) revelaron que existen muchas mutaciones InDel específicas para HCT-116 y U2OS. Cuando los investigadores administraron HCT-116 o U2OS InDel dirigido a CRISPR-Cas9s a células U2OS, solo U2OS InDel dirigido a CRISPR-Cas9 causó la muerte de células cancerosas U2OS, lo que confirma la alta especificidad de la tecnología CINDELA. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Los investigadores surcoreanos del Centro de Integridad Genómica (CGI) dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) combinaron estos dos conceptos y propusieron una nueva idea para la terapia contra el cáncer. Mediante el uso de CRISPR-Cas9 para producir roturas de doble cadena de ADN en mutaciones específicas del cáncer que solo existen en las células cancerosas, propusieron la posibilidad de desencadenar la muerte celular en las células cancerosas sin afectar a las células normales. Tres grupos de investigación CGI (laboratorios dirigidos por MYUNG Kyungjae, KWON Taejon y CHO Seung Woo) ubicados en el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan (UNIST) se unieron y demostraron que sí es posible.
Primero , los investigadores confirmaron que las rupturas de doble cadena de ADN impulsadas por enzimas utilizando CRISPR fueron capaces de inducir muertes celulares en el cáncer de manera similar a las rupturas físicas o químicas provocadas por radiación o quimioterapia, respectivamente. Luego, realizaron un análisis bioinformático para identificar mutaciones InDel únicas en varias líneas celulares de cáncer diferentes, incluidas las de mama, colon, leucemia y glioblastoma, que no se encuentran en las células normales. Basándose en esta información, crearon con éxito reactivos CRISPR-Cas9 dirigidos a esas mutaciones.
Los científicos llamaron a este nuevo tratamiento CINDELA, que significa «Cancer-specific InDel Attacker». Se descubrió que CINDELA elimina selectivamente las células cancerosas sin afectar a las células normales. Se descubrió que la muerte de células cancerosas impulsada por CINDELA dependía de la cantidad de rupturas de doble cadena de ADN creadas por CRISPR-Cas9. Por ejemplo, el reactivo CINDELA, que indujo 50 rupturas en el ADN, fue mucho mejor para matar células cancerosas que el reactivo que indujo solo 10 rupturas.
Figura 3. Crecimiento de tumores de colon (HCT-116) xenoinjertados en ratones se retrasó por el tratamiento con CINDELA. En comparación con el reactivo que causa 2 roturas de doble cadena de ADN (MT2), los reactivos que inducen 50 roturas de doble cadena de ADN (MT50) o 23 roturas específicas de HCT-116 (HMIX23) tenían una mayor capacidad para reducir el crecimiento de tumores implantados en ratones. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Además de los experimentos con líneas de células cancerosas, los investigadores realizaron más estudios en animales para verificar la eficacia de CINDELA en organismos vivos. Para ello, se derivaron células tumorales (cáncer de colon y pulmón) de pacientes y se xenoinjertaron en ratones. Se descubrió que el tratamiento con CINDELA puede suprimir sustancialmente el crecimiento de tumores en estos ratones.
En particular, dado que CINDELA se dirige a las mutaciones InDel, que se generan como subproductos durante la tumorigénesis, CINDELA se puede aplicar para tratar la mayoría de los tumores. «Creemos que CINDELA puede convertirse en una aplicación terapéutica novedosa para tratamientos contra el cáncer como medicina personalizada y de precisión para todos los pacientes con cáncer sin efectos secundarios graves», explicó el director de CGI, Myung. Como próximo hito, los investigadores han comenzado a aplicar esta tecnología en tumores tomados directamente de pacientes, con grupos de investigación que tienen experiencia en las tecnologías relevantes, como la administración de genes, la plataforma de diagnóstico complementaria y la genómica del cáncer.
Sin embargo, un obstáculo al que se enfrentaron los investigadores durante estos experimentos fue la entrega de reactivos CINDELA a los tumores. Aunque lograron una inhibición significativa del crecimiento tumoral utilizando un título alto del virus para administrar CRISPR en ratones, hasta el momento, esto puede no ser suficiente para tratar directamente a pacientes humanos. Sin embargo, tal obstáculo es uno de los principales problemas en el campo actual de CRISPR-Cas9. Los investigadores creen que, en un futuro cercano, el desarrollo de nuevos sistemas de administración eventualmente ayudará a establecer la tecnología de tratamiento del cáncer CINDELA en pacientes con cáncer.
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El estudio fomenta un enfoque cauteloso de las terapias CRISPR Más información: Taejoon Kwon et al, Precisión dirigida a las células tumorales usando mutaciones InDel específicas del cáncer con CRISPR-Cas9, PNAS (2022) . doi.org/10.1073/pnas.2103532119 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Instituto de Ciencias Básicas Cita: Los científicos desarrollan una nueva plataforma tecnología para la terapia personalizada contra el cáncer (22 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-scientists-platform-technology-personalized-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.