Los científicos encuentran errores moleculares adicionales en un trastorno cardíaco genético que afecta principalmente a los jóvenes
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Una nueva investigación que involucra una enfermedad cardíaca genética devastadora sugiere que las mutaciones en las proteínas de adhesión (moléculas que deberían sostener el corazón) aparentemente juegan un papel en la interrupción de la integridad de la capa más externa del órgano, dejando a los pacientes vulnerables a la muerte cardíaca súbita.
El epicardio, la capa externa del corazón, abraza el miocardio, el músculo contráctil, la capa interna y más gruesa del órgano.
La miocardiopatía arritmogénicaAC es una afección cardíaca caracterizada por arritmias ventriculares que generalmente comienzan en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta. Las arritmias se refieren a latidos cardíacos irregulares, que pueden ser demasiado lentos o demasiado rápidos. Los latidos equivocados ocurren porque los impulsos eléctricos del corazón no funcionan correctamente, y para aquellos con ACM, la condición aumenta el riesgo de arritmias letales.
Pero ACM es sigiloso e insidioso y produce pocos síntomas perceptibles para muchos pacientes además de palpitaciones cardíacas o desmayos. Para otros, la primera evidencia de MCA es la muerte súbita. Cuando los atletas jóvenes mueren repentinamente en una cancha de baloncesto o de fútbol, la causa suele ser ACM.
Si bien hace mucho tiempo los estudios revelaron que la afección era genética, y que los hombres corrían un riesgo algo mayor que las mujeres, solo ahora los científicos han comenzado a revelar cómo defectos genéticos específicos relacionados con las proteínas de adhesión, el pegamento molecular diseñado para mantener unidas las células del corazón, socavan la corazón en su lugar.
La última investigación de ACM surge de una serie de estudios elegantes en los Países Bajos que no solo ofrecen una nueva visión de la genética del trastorno, sino que iluminan un posible camino hacia un tratamiento personalizado.
Drs. Arwa Kohela y Eva van Rooij, del Instituto Hubrecht de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos en Utrecht, dicen que el origen del trastorno cardíaco no está donde uno podría esperar. Han rastreado los orígenes genéticos del trastorno hasta mutaciones en genes desmosómicos que codifican proteínas de adhesión, que sirven como complejos de soporte en el corazón. El médico y científico austriaco Josef Schaffer acuñó el término «desmosoma» hace un siglo a partir de las palabras griegas enlace (desmo) y cuerpo (soma).
Los desmosomas son complejos adhesivos especializados con propiedades similares a las del pegamento y la responsabilidad de mantener la integridad mecánica de los tejidos. Como complejos, los desmosomas se componen de múltiples proteínas y muchas de esas proteínas pueden contener mutaciones perjudiciales en ACM. Para las personas con este trastorno, las células que expresan desmosomas son una fuente clave de células de fibroblastos que producen tejido conectivo y depósitos de grasa.
Los científicos del Instituto Hubrecht se están centrando en el epicardio del corazón porque es una capa continua y sus células conservan la capacidad de proliferar y diferenciarse en otros tipos de células a lo largo de la vida. La diferenciación epicárdica depende de la integridad de las proteínas de apoyo, especialmente los desmosomas. Debido a la íntima relación entre los desmosomas y el epicardio, la nueva investigación holandesa sugiere que la enfermedad tiene su origen en el tejido epicárdico.
«La miocardiopatía arritmogénicaACMin humanos se caracteriza por depósitos de fibrograsa en los ventrículos del corazón, pero los mecanismos responsables de estos depósitos no se comprenden bien, y los modelos animales actuales de ACM no recapitulan bien este fenotipo», afirmó Kohela, informando en Science Translational Medicine.
Durante la formación temprana del corazón embrionario, el epicardio da lugar a las células del músculo liso coronario y a los fibroblastos miocárdicos, que proporcionan soporte estructural tanto para el embrión en desarrollo como para el corazón formado posteriormente. Una parte integral de un corazón sano es el desarrollo de proteínas de apoyo, los desmosomas, que emergen del tejido epicárdico.
Aunque los estudios de hace dos décadas que involucraron a una población griega con una propensión única a la ACM señalaron mutaciones desmosómicas en el trastorno, los científicos holandeses avanzaron más en la investigación para aclarar por qué las fallas demosómicas pueden acechar tan profundamente el epicardio. De hecho, los científicos se sorprendieron al identificar las posibles raíces genéticas de la ACM en los genes del epicardio porque los efectos de la enfermedad se sienten principalmente en el miocardio, la capa de latidos del corazón, donde se escuchan los clásicos sonidos «lub-dub, lub-dub» del órgano. se escuchan a través de un estetoscopio.
La investigación abre un portal hacia una comprensión más profunda de ACM, una condición que, en los Estados Unidos, se estima que afecta a 1 de cada 5,000 personas. En otras partes del mundo, como el norte de Italia, la prevalencia alcanza 1 en 1000. La MCA tiene un profundo impacto en los pacientes jóvenes, ya que representa el 10 % de las muertes cardíacas súbitas entre los menores de 18 años y el 17 % de las muertes cardíacas súbitas entre los menores de 18 años. menores de 35 años.
El trastorno se caracteriza por una constelación de problemas, que incluye el reemplazo del músculo cardíaco sano por tejido cicatricial y depósitos de grasa. Los problemas cardíacos no terminan ahí porque el trastorno también se caracteriza por la inflamación y, lo peor de todo, la degeneración general del corazón.
Debido a la degeneración progresiva del miocardio, el tejido sano del corazón es reemplazado por tejido cicatricial y grasa. En reconocimiento de la característica principal del trastorno, las arritmias cardíacas, algunos médicos han llamado a la MCA «la forma más arritmogénica de enfermedad cardíaca conocida por el hombre».
Al iniciar su investigación, Kohela y van Rooij se enfrentaron a un problema particularmente desalentador: no existe t un modelo animal apropiado para estudiar ACM. Los roedores de laboratorio no desarrollan el mismo tipo de grasa cardíaca que los humanos.
Kohela y sus colegas, con la intención de superar la ausencia de un modelo animal efectivo, generaron células madre que tienen mutaciones en el gen plakophilin-2 de pacientes con MCA. El gen de la placofilina-2 se expresa en el músculo cardíaco y se encuentra en los desmosomas. Las células que contenían genes de placofilina-2 mutados se diferenciaron en células epicárdicas.
Sorprendentemente, de repente, estas células epicárdicas experimentaron espontáneamente una remodelación fibrograsa, cambios que eran idénticos a los depósitos fibróticos y de grasa que reemplazan el tejido cardíaco sano en la enfermedad.
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«Utilizamos cultivos cardíacos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos, secuenciación de ARN de una sola célula y corazones de ACM humanos explantados para estudiar la contribución epicárdica a la remodelación fibrograsa en ACM», escribió Kohela. «Las células madre pluripotentes inducidas por humanos generadas a partir de pacientes con ACM mostraron una diferenciación celular fibrograsa espontánea que estaba ausente en los controles isogénicos».
La secuenciación y el análisis de ARN de una sola célula, junto con el examen del tejido cardíaco de Los pacientes con ACM, revelaron además que un factor de transcripción conocido como TFAP2A media en esta devastadora transición epicárdica. Habiendo descubierto el papel nocivo del factor en ACM, el equipo holandés ahora sugiere que bloquear TFAP2A puede ser una forma de tratar efectivamente ACM.
El factor de transcripción está controlado por el gen TFAP2A, que proporciona instrucciones para convertir el factor en una proteína. Como sugiere su nombre, el factor desempeña un papel en la mediación de la transcripción del ADN. El factor de transcripción se une a regiones específicas del ADN y ayuda a controlar la división celular y la muerte celular por apoptosis.
El mensaje final de la investigación holandesa: la diferenciación epicárdica impulsa la remodelación fibrograsa en la miocardiopatía arritmogénica.
La nueva investigación es parte de un cuerpo creciente de estudios que investigan una forma genética de enfermedad cardíaca que afecta a las personas jóvenes. Aunque el trastorno se había investigado en el siglo XX, no fue hasta el año 2000 cuando los resultados de un estudio de pacientes en la isla griega de Naxos ayudaron a los científicos a identificar la primera mutación ACM causante de la enfermedad. Los residentes de Naxos poseían una forma rara y recesiva de ACM, encontraron los investigadores.
Dr. Angeliki Asimaki de la Universidad de Harvard contó gran parte de la historia de la investigación genética de ACM en un informe de 2014 en la revista Progress in Pediatric Cardiology en el que se describieron las contribuciones de los análisis de Naxos. Según Asimaki y sus colegas, la MCA «es una enfermedad del desmosoma y allanó el camino para la identificación de mutaciones en genes desmosómicos, incluidos los que codifican desmoplaquina, placofilina-2, desmocolina-2 y desmogleína-2».
Asimaki y sus colegas subrayaron: «Las mutaciones relacionadas con ACM están presentes desde la concepción, pero el fenotipo clínico no se manifiesta hasta al menos la adolescencia o, más típicamente, la edad adulta temprana. Por lo tanto, es de vital importancia reconocer la ACM en individuos jóvenes de manera temprana, antes del riesgo de arritmias fatales».
Kohela y sus colaboradores en los Países Bajos dicen que su investigación ha identificado un factor que puede bloquearse, lo que promete una forma de tratar la afección. «Aunque se necesitan más estudios, nuestros hallazgos sugieren que la inhibición de TFAP2A podría ser un objetivo para tratar la MCA», concluyeron.
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Una nueva investigación puede ayudar a los científicos a desarrollar tejido cardíaco más complejo y maduro en el laboratorio. Más información: Arwa Kohela et al, La diferenciación epicárdica impulsa la remodelación fibrograsa en la miocardiopatía arritmogénica. Ciencia Medicina Traslacional (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abf2750 Información de la revista: Science Translational Medicine
2021 Science X Network
Cita: Los científicos encuentran errores moleculares adicionales en un trastorno genético del corazón que afecta principalmente a los jóvenes (14 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-additional-molecular-miscues-genetic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.