Los hallazgos pueden ayudar a cerrar la puerta al COVID-19
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Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (VUMC) y la Rama Médica de la Universidad de Texas (UTMB) en Galveston han descubierto lo que podría ser el tendón de Aquiles ‘ talón del coronavirus, un hallazgo que puede ayudar a cerrar la puerta al COVID-19 y posiblemente evitar futuras pandemias.
El coronavirus es un virus de ARN que tiene, en su conjunto de herramientas enzimáticas, una exoribonucleasa de «corrección de pruebas», llamada nsp14-ExoN, que puede corregir errores en la secuencia de ARN que ocurren durante la replicación, cuando se generan copias del virus.
Usando tecnologías de vanguardia y enfoques bioinformáticos novedosos, los investigadores descubrieron que esta ExoN también regula la tasa de recombinación, la capacidad del coronavirus para mezclar partes de su genoma e incluso extraer material genético de otras cepas virales. mientras se replica para obtener una ventaja evolutiva.
Estos patrones de recombinación, informaron los investigadores la semana pasada en la revista PLOS Pathogens, se conservan en múltiples coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, que causa COVID-19. 19, y MERS-CoV, que causa una enfermedad similar, el síndrome respiratorio del Medio Oriente.
«La exoribonucleasa del coronavirus es, por lo tanto, un objetivo conservado e importante para la inhibición y atenuación en la pandemia en curso o f SARS-CoV-2, y en la prevención de futuros brotes de nuevos coronavirus», concluyó la primera autora del artículo, Jennifer Gribble, estudiante de posgrado de VUMC en el laboratorio de Mark Denison, MD.
«Si puede encontrar un fármaco que impida la recombinación del ARN, realmente apaga el virus», agregó Andrew Routh, Ph.D., profesor asistente de Bioquímica y Biología Molecular en UTMB y, con Denison, el coautor correspondiente del artículo. «Es realmente intrigante en términos de lo que entendemos sobre la adaptación y evolución del virus».
Estudios anteriores han demostrado que los coronavirus son resistentes a muchos medicamentos antivirales nucleósidos, que funcionan introduciendo errores en el código genético viral para bloquear replicación. El corrector de pruebas de coronavirus corrige los errores para que la replicación pueda continuar.
Solo unos pocos medicamentos son capaces de eludir al corrector de pruebas. Incluyen un fármaco aprobado, remdesivir, y EIDD-2801 (molnupiravir), un fármaco en investigación que ahora se encuentra en ensayos clínicos. Ambos se desarrollaron con la ayuda de los científicos de VUMC.
«Descubrir que la ExoN viral juega un papel clave en la recombinación es emocionante», dijo Denison, director de la División de Enfermedades Infecciosas Pediátricas de VUMC, quien ha estudiado los coronavirus. durante más de 30 años.
«La eliminación de esta función (en estudios de laboratorio) conduce a una disminución de la recombinación y a un virus más débil», dijo Denison. «Así que creemos que también es posible bloquear este proceso con medicamentos (y) que puede hacer que otros medicamentos como remdesivir y molnupiravir funcionen incluso mejor y duren más».
En 2007, Denison y sus colegas descubrió el corrector de pruebas de coronavirus. También descubrieron que bloquear la enzima aceleraba la tasa de mutaciones erróneas no corregidas y paralizaba su capacidad de causar enfermedades en animales.
Varios años más tarde descubrieron que remdesivir, un fármaco antiviral en investigación, tenía una actividad muy potente contra una amplia variedad de de coronavirus, tanto en laboratorio como en ensayos con animales. En octubre de 2020, remdesivir fue aprobado para uso de emergencia en pacientes hospitalizados con COVID-19.
Durante los últimos dos años, Gribble y Routh han colaborado en un esfuerzo por comprender el papel de la recombinación en la replicación de los virus de ARN. , que incluyen la influenza, la poliomielitis, el sarampión, la hepatitis C, el VIH y el ébola, así como los coronavirus.
Usando el software computacional que Routh había desarrollado, que puede rastrear conjuntos de datos de secuenciación de virus en busca de evidencia de «eventos de recombinación, » Gribble estaba estudiando la recombinación en virus experimentales modelo, como los coronavirus que infectan a los ratones.
Una vez que llegó la pandemia, Routh, Gribble y sus colegas pudieron aplicar rápidamente este enfoque al SARS-CoV-2 y otros coronavirus que causan enfermedades en humanos. Otros coautores de VUMC fueron Laura Stevens, MS, Maria Agostini, Ph.D., Jordan Anderson-Daniels, Ph.D., James Chappell, MD, Ph.D., Xiaotao Lu, MS y Andrea Pruijssers, Ph. D.
La recombinación no siempre resulta en un virus «más apto», potencialmente más virulento, anotó Routh. Si durante la recombinación, por ejemplo, se elimina parte del genoma, el resultado es un genoma viral «defectuoso» que puede mezclarse con la cepa más virulenta y desactivarla.
Los coronavirus producen con frecuencia genomas defectuosos, la los investigadores encontraron. «Eso podría ser útil», dijo Routh. «Es posible que pueda explotar genomas defectuosos como una forma de hacer nuevas vacunas… o para perturbar la replicación (de una cepa más virulenta)… en el paciente».
Queda mucho por aprender. sobre la recombinación y el papel que desempeña en la propagación continua de variantes en evolución del SARS-CoV-2 en todo el mundo y la capacidad de los medicamentos antivirales y las vacunas para detenerlo.
Es por eso que la ciencia básica es tan importante, dijo Denison, quien ocupa la Cátedra Edward Claiborne Stahlman en Fisiología Pediátrica y Metabolismo Celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt.
«Necesitamos comprender la capacidad de todos los tipos de virus para moverse entre especies y los mecanismos por los cuales causan la enfermedad», dijo. «Necesitamos asegurarnos de que hay cosas fundamentales que sabemos sobre todos los virus identificados, sus secuencias genómicas, por ejemplo, y algunos conceptos básicos sobre su biología».
Eso requiere mucha creatividad, determinación y dinero. El financiamiento para este estudio fue proporcionado por las subvenciones AI108197, GM065086 y AI133952 de los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo de Investigación Dolly Parton COVID-19 y el Centro de Investigación Pediátrica Elizabeth B. Lamb en Vanderbilt.
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Jennifer Gribble et al, La exoribonucleasa correctora del coronavirus media la recombinación viral extensa, PLOS Pathogens (2021) ). DOI: 10.1371/journal.ppat.1009226 Información de la revista: PLoS Pathogens
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt Cita: Los hallazgos pueden ayudar a cerrar la puerta a la COVID-19 ( 2021, 27 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-door-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.