Los investigadores identifican posibles fármacos para la DMAE con una herramienta de investigación basada en células madre
Una vista en 3D de las células RPE activadas por el complemento (citoesqueleto verde, núcleo azul) con depósitos de drusas/APOE (rojo). Crédito: Ruchi Sharma y Davide Ortolan (NEI)
Usando un modelo derivado de células madre, los investigadores han identificado dos candidatos a fármacos que pueden retrasar la degeneración macular seca relacionada con la edad (AMD), una de las principales causas de ceguera para la que no hay tratamiento existe Los científicos, del Instituto Nacional del Ojo (NEI), parte de los Institutos Nacionales de Salud, publicaron sus hallazgos hoy en Nature Communications.
«Este modelo de AMD seco derivado de células madre es un cambio de juego. Los científicos han luchado para desentrañar esta enfermedad increíblemente compleja, y este modelo podría resultar invaluable para comprender las causas de AMD y descubrir nuevas terapias». dijo Michael F. Chiang MD, director del NEI.
Este es uno de los primeros estudios que muestran que es posible desarrollar un modelo basado en platos que replique las características (fenotipo) de una enfermedad compleja, como opuesto a una enfermedad causada por una sola mutación. Las causas de la DMRE involucran una combinación aún por comprender de factores genéticos, envejecimiento y factores de riesgo relacionados con el comportamiento, como fumar y la dieta.
Los investigadores usaron el modelo para examinar medicamentos para ver si pueden retrasar o detener la progresión de la enfermedad. Dos fármacos impidieron que el modelo desarrollara fenotipos clave: la acumulación de drusas, depósitos ricos en lípidos en la retina, y la atrofia o contracción de las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). El RPE es una capa de tejido que nutre los fotorreceptores sensibles a la luz de la retina. En AMD, las células RPE se encogen y mueren. La pérdida de RPE conduce a la muerte de los fotorreceptores y, a su vez, a la pérdida de la visión.
Dirigido por Kapil Bharti, Ph.D., quien dirige la Sección de Investigación Traslacional de Células Madre y Oculares del NEI, y Ruchi Sharma , Ph.D., científica del laboratorio y autora principal del artículo, los investigadores desarrollaron el modelo utilizando células RPE maduras derivadas de células madre. El grupo de Bharti inicialmente desarrolló las células usando fibroblastos de piel o muestras de sangre donadas de pacientes con AMD. En el laboratorio de Bharti, los fibroblastos o células sanguíneas se programaron para convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y luego se programaron nuevamente para convertirse en células RPE.
Es importante destacar que los hallazgos arrojan luz sobre cómo las variantes genéticas afectan el desarrollo de AMD. .
Estudios genéticos anteriores habían demostrado que algunos pacientes con AMD tienen variantes en los genes responsables de regular la vía alternativa del complemento, una parte clave del sistema inmunitario. Sin embargo, no estaba claro cómo las variantes genéticas conducían a la enfermedad.
Una hipótesis era que los pacientes con tales variantes carecían de la capacidad de regular la vía alternativa del complemento una vez que se activaba, lo que resultaba en la formación de anafilatoxinas, un tipo de proteína que media la inflamación, entre otras funciones biológicas.
Para probar esta hipótesis, los investigadores expusieron 10 líneas celulares RPE derivadas de iPSC que involucran diferentes variantes genéticas a las anafilatoxinas del suero humano. Predijeron que tal desafío de estrés actuaría como un sustituto de los aumentos inducidos por la edad en la vía alternativa del complemento que se había observado en los ojos de pacientes con AMD.
EPR derivado de iPSC expuesto a suero humano activado desarrollado fenotipos clave de la enfermedad: la formación de drusas y la atrofia del EPR, que se asocia con estadios avanzados de la enfermedad. Si bien se produjeron signos de progresión de la enfermedad entre los 10 tipos de células RPE derivadas de iPSC utilizadas en el estudio, fueron peores en el RPE derivado de iPSC de pacientes con variantes de alto riesgo en la vía alternativa del complemento, en comparación con aquellos con bajo riesgo. variantes, lo que les dio a los investigadores una manera de discernir los efectos específicos del genotipo en las características de la enfermedad.
Usando el modelo, seleccionaron más de 1,200 medicamentos de una biblioteca de agentes farmacológicos que habían sido probados para una variedad de otros condiciones.
La pantalla marcó dos medicamentos por su capacidad para inhibir la atrofia del EPR y la formación de drusas: un inhibidor de la proteasa llamado ácido aminocaproico, que probablemente bloquea directamente la vía del complemento fuera de las células y un segundo agente (L745), que detiene la inflamación inducida por el complemento dentro de la célula indirectamente a través de la inactivación de la vía de la dopamina.
De los dos, L745 parece más prometedor y biológicamente interesante, según Bharti. El fármaco fue desarrollado por Merck & Co. y originalmente se probó para tratar la esquizofrenia.
Como una extensión del trabajo actual, el laboratorio Bharti ayudó a generar iPSC de los participantes en un gran estudio clínico respaldado por NEI conocido como AREDS2.
«Cultivamos 65 líneas RPE derivadas de iPSC y ahora se comparten con la comunidad de investigación para crear modelos para la investigación de AMD», dijo Bharti. «Este documento proporciona un marco para desarrollar dichos modelos y, por lo tanto, tiene amplias implicaciones para la comunidad de investigación de AMD».
Las células RPE derivadas de AREDS2 iPSC están disponibles a través de un depósito administrado por la New York Stem Cell Foundation.
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El estudio rastrea el vínculo molecular del gen con la degeneración retiniana de inicio tardío Más información: Ruchi Sharma et al, Fármacos que restauran el fenotipo epitelial suprimen los fenotipos de degeneración macular en un modelo iPSC, Nature Comunicaciones (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27488-x Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por el Instituto Nacional del Ojo Cita: Los investigadores identifican posibles medicamentos para la DMAE con células madre herramienta de investigación basada en (2021, 15 de diciembre) recuperada el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-potential-amd-drugs-stem-cell-based.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.