Los investigadores identifican un nuevo objetivo para el tratamiento de tumores cerebrales infantiles agresivos
IRM de un glioma difuso de línea media. Crédito: Dr. Jeremy Jones, radiopaedia.org. Del caso rID: 68487
Más niños mueren de tumores cerebrales que de cualquier otro tipo de cáncer. Los gliomas difusos de la línea media (DMG, por sus siglas en inglés) son un tipo particularmente mortal y son difíciles de tratar con medicamentos o cirugía porque se encuentran en una parte importante del cerebro que controla la respiración, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el movimiento. Ahora, los investigadores han aclarado el papel de un gen clave relacionado con el crecimiento del tumor DMG, que podría ayudar a informar el desarrollo de mejores tratamientos.
En un estudio publicado en Nature Communications, investigadores del Dana-Farber Cancer Institute, Broad Institute of MIT y Harvard, University of Cincinnati y otros investigaron mutaciones genéticas clave previamente identificadas en DMG y descubrieron que no solo contribuyen a la resistencia a tratamiento de radiación, sino que también ayudan a formar nuevos tumores. Los hallazgos confirman que PPM1D es un impulsor genético clave de los DMG y un objetivo farmacológico prometedor.
«Nuestro objetivo es poder encontrar no solo qué causa el crecimiento de los tumores, sino también determinar cómo puede desactivar eso en los tratamientos», dijo Pratiti (Mimi) Bandopadhayay, coautora principal del estudio, neurooncóloga pediátrica del Instituto del Cáncer Dana-Farber, profesora asistente de la Facultad de Medicina de Harvard y miembro asociado del Instituto Broad.
Mecanismo de mutación
Investigaciones anteriores han demostrado que las mutaciones en el gen PPM1D están presentes en un subconjunto de todos los DMG, lo que lleva a algunos investigadores a centrarse en aprender cómo las mutaciones impulsan la resistencia a la radiación. Sin embargo, hasta ahora, los científicos no sabían cómo estas mutaciones contribuyen a la formación, el crecimiento y la proliferación de tumores.
El equipo de Bandopadhayay, en colaboración con un equipo internacional que incluye a Timothy Phoenix de la Universidad de Cincinnati y Zach Reitman de la Universidad de Duke, descubrió que estas mutaciones en el gen PPM1D, que resultan en una versión acortada de la proteína, hacer que se formen nuevos tumores en modelos celulares y de ratón de DMG. Cuando los investigadores desactivaron el gen PPM1D, las células tumorales murieron.
El equipo también descubrió que las mutaciones de PPM1D estimulan el desarrollo de DMG al interrumpir la vía p53, que suprime el crecimiento tumoral. «Esta vía es una de las mayores redes de seguridad que tienen las células, por lo que también es una de las primeras cosas de las que los cánceres intentan deshacerse», dijo Bandopadhayay.
En colaboración con los científicos de la Plataforma de Proteómica y la Plataforma de Perturbación Genética de Broad, el equipo confirmó que las mutaciones truncantes de PPM1D interrumpen la vía de p53 al perturbar otras vías que están aguas abajo de p53.
Estudios anteriores sugirieron que el PPM1D mutado interrumpe la vía p53 al estabilizar una proteína llamada MDM2, lo que le permite suprimir la vía p53. Los investigadores utilizaron pantallas CRISPR para confirmar los efectos de PPM1D en MDM2.
Para investigar un nuevo fármaco potencial, el equipo trató células derivadas de biopsias de DMG con inhibidores de MDM2. Descubrieron que las células tratadas morían, lo que sugiere que los inhibidores de MDM2 podrían potencialmente tratar las DMG. «Por supuesto que estamos interesados en encontrar un inhibidor de PPM1D en sí mismo, pero tener otros medicamentos efectivos como los inhibidores de MDM2 también será útil. Ahora estamos explorando más a fondo cómo podríamos aplicar potencialmente los inhibidores de MDM2 en la clínica», dijo Prasidda Khadka, primer autor del estudio y reciente Ph.D. de la Escuela de Medicina de Harvard. se graduó en el laboratorio de Bandopadhayay.
«Nuestro objetivo es poder encontrar no solo qué causa el crecimiento de los tumores, sino también cómo podemos apagar eso con nuevos tratamientos», dijo Bandopadhayay. «Estamos entusiasmados con este documento porque confirma mucho de lo que ya se sabía sobre las mutaciones y nos da pistas sobre cómo podemos comenzar a enfocarnos en esta mutación particular para los pacientes».
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El equipo internacional descubre una vía única para tratar el cáncer cerebral infantil mortal Más información: Prasidda Khadka et al, Las mutaciones de PPM1D son impulsores oncogénicos de la formación de glioma de línea media difusa de novo, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28198-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita: Los investigadores identifican un nuevo objetivo para el tratamiento de tumores cerebrales infantiles agresivos (4 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-treatment-aggressive-childhood-brain-tumors.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.