Los investigadores informan sobre una posible terapia combinada contra el coronavirus de amplio espectro

CBS y NAC combinados exhiben una potencia anti-CoV de amplio espectro tanto in vitro como in vivo. (A) Esquema que representa el tratamiento terapéutico mediante la administración oral de vehículo, CBS (300 mg/kg) o BSS (300 mg/kg), NAC (370 mg/kg) y CBS (300 mg/kg)+3NAC (370 mg /kg) o BSS (300 mg/kg) + 3NAC (405 mg/kg), administrados en el Día -2, -1, 0 y 1 y los hámsteres fueron expuestos al virus en el Día 0; Se recogieron muestras de tejido dos días después de la infección. (B) Rendimiento viral en tejido pulmonar de hámster que recibe tratamiento con vehículo, CBS, NAC y CBS+3NAC. (C) Rendimiento viral en tejido pulmonar de hámster que recibe tratamiento con vehículo, BBS y BSS+3NAC. (D) Nivel de expresión del gen de la citoquina IL-6. (E) CBS+3NAC suprimió la replicación de coronavirus patógenos humanos en modelos celulares humanos de manera dependiente de la dosis, específicamente para SARS-CoV-2 en células Vero E6; SARS-CoV-2 (variante B.1.1.7) en células Vero E6; MERS-CoV en celda Vero E6 y HCoV-229E en celda HELF. Crédito: Universidad de Hong Kong

Un equipo de investigación dirigido por el profesor Hongzhe Sun, Norman y Cecilia Yip Profesores de Química Bioinorgánica del Departamento de Química de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Hong Kong (HKU), en colaboración con el Dr. Shuofeng Yuan, profesor asistente del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina Li Ka Shing, descubrió que el subcitrato de bismuto coloidal (CBS) administrado por vía oral junto con N-acetilcisteína (NAC) podría ser un cóctel anti-coronavirus de amplio espectro. terapia.

La administración oral del cóctel suprime el ciclo de replicación del virus, reduce la carga viral en los pulmones y mejora la neumonía inducida por el virus en un modelo de infección de hámster. La NAC no solo podría estabilizar los metalofármacos que contienen bismuto en condiciones similares al estómago, sino que también mejoraría la absorción de los fármacos de bismuto en los tejidos (p. ej., pulmón) y la potencia antiviral a través de la administración oral. Posteriormente, el bismuto suprimió la replicación del virus de un panel de coronavirus clínicamente relevantes, incluido el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), el coronavirus humano 229E (hCoV-229E) y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y su variante alfa (B.1.1.7) al inactivar múltiples enzimas virales esenciales. Los hallazgos brindaron información sobre el desarrollo de productos farmacéuticos inorgánicos y un nuevo enfoque terapéutico para las infecciones virales. Los hallazgos innovadores se publicaron en la revista Chemical Science y se presentó una patente relacionada en los EE. UU.

Antecedentes

El SARS-CoV-2 es el agente causante de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que conduce a alrededor de cinco millones de casos confirmados, incluidas 323,000 muertes en todo el mundo. Aunque varias vacunas han sido aprobadas para uso de emergencia en todo el mundo, se informan casos cada vez mayores de personas que se infectan con COVID-19 a pesar de estar completamente vacunadas. La aparición de variantes del SARS-CoV-2, como las variantes Omicron y Delta, asociadas con una transmisibilidad mejorada y una sensibilidad reducida a la protección inducida por la vacuna, representa una amenaza continua para la salud mundial. Existe una necesidad urgente de opciones terapéuticas seguras y eficaces para el COVID-19, que siguen siendo escasas.

Remdesivir fue el primer fármaco aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del COVID-19. Sin embargo, los pacientes solo pueden recibir tratamiento con remdesivir por vía intravenosa como pacientes hospitalizados, ya que la formulación oral de este medicamento aún no está disponible. Para la mayoría de los pacientes con COVID-19 con enfermedad de leve a moderada, un medicamento anti-SARS-CoV-2 disponible por vía oral ayudaría a facilitar el tratamiento ambulatorio y reducir la carga de los centros de atención médica. Aunque la FDA de EE. UU. emitió una autorización de uso de emergencia para los candidatos en forma de tabletas orales de los gigantes farmacéuticos Pifzer y Merck, que informaron una reducción significativa del riesgo de hospitalización o muerte, su eficacia antiviral, seguridad a largo plazo y disponibilidad mundial generan incertidumbres. Por lo tanto, es de suma urgencia realizar esfuerzos renovados para evaluar el repertorio existente de medicamentos aprobados por la FDA a una escala más amplia y mediante una estrategia novedosa.

Mecanismo de acción propuesto para el subcitrato de bismuto coloidal administrado por vía oral junto con N-acetilcisteína como un cóctel de terapia de amplio espectro contra el coronavirus. La actividad paninhibitoria de los medicamentos con bismuto contra varios CoV puede deberse a su capacidad para atacar múltiples enzimas virales en los ciclos de replicación viral. El CBS, así como los metalofármacos relacionados, podrían inactivar la proteasa de cisteína viral al dirigirse al residuo clave de cisteína en el sitio activo (PLpro y Mpro) o al dominio de dedo de zinc estructural (PLpro y Hel) o incluso a otras metaloproteínas de zinc en células humanas (ACE2) que están estrechamente asociados con la entrada viral. Crédito: Universidad de Hong Kong

Resultados clave

El equipo de investigación evaluó previamente un conjunto de metalofármacos y compuestos relacionados e identificó el citrato de bismuto de ranitidina (RBC, nombre comercial: Pylorid), un fármaco de uso clínico para el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori, como un potente agente anti-SARS-CoV-2 tanto in vitro como in vivo. Pylorid exhibió baja citotoxicidad y protegió las células infectadas por SARS-CoV-2 con un alto índice de selectividad que demostró el alto potencial clínico de los fármacos de bismuto (III) u otros metalofármacos para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. Los trabajos relacionados se publicaron en Nature Microbiology en 2020.

RBC, así como otros fármacos de bismuto relacionados, por ejemplo, subcitrato de bismuto coloidal (CBS) y salicilato de bismuto (BSS), actúa para precipitar en jugo gástrico y forman una capa protectora en la pared gástrica, lo que conduce a una absorción obstaculizada en el tracto gastrointestinal. Los hallazgos revelaron que la NAC podría prevenir la hidrólisis de CBS en un tampón de jugo gástrico simulado (pH 1,2) y un tampón de bicarbonato de sodio (pH 9,2), que forman un complejo de tiolato de Bi(III) altamente estable y soluble en agua, [Bi(NAC) 3]. El uso combinado de NAC podría mejorar significativamente la permeabilidad del bismuto en el modelo de membrana artificial paralela, el modelo de línea celular de cáncer epitelial intestinal humano (Caco-2) y un modelo de saco intestinal de rata evertido ex vivo modificado. El bismuto tiolado podría experimentar un rápido intercambio de tiol con grupos tiol en glicoproteínas, lo que potencialmente aumenta tanto la lipofilicidad como la permeabilidad de la membrana del bismuto, mejorando así aún más la absorción oral de los fármacos de bismuto. Los datos de farmacocinética in vivo también demuestran consistentemente que, en comparación con la administración de CBS en ausencia de NAC, la coadministración de CBS con NAC condujo a un perfil de absorción de bismuto notablemente mejorado tanto en la sangre como en los tejidos pulmonares.

Los estudios demostraron la eficacia oral de CBS+3NAC y BSS+3NAC en la supresión de la replicación del SARS-CoV-2 in vivo, como lo demuestra la reducción sustancial de la carga viral en los pulmones según el número de copias del genoma del ARN viral y la mejoró la patología pulmonar asociada al virus después de la administración oral de CBS+3NAC. La dosis terapéutica de los fármacos indujo únicamente nefrotoxicidad reversible y ninguna toxicidad sistemática. Más importante aún, CBS+3NAC inhibe la replicación de una amplia gama de CoV epidémicos y estacionales, incluido el SARS-CoV-2 (B.1.1.7), MERS-CoV y hCoV-229E. La actividad paninhibitoria de los medicamentos de bismuto contra varios CoV puede deberse a su capacidad para atacar múltiples enzimas cisteína virales clave en los ciclos de replicación viral, incluida la proteasa similar a la papaína (PLpro), la proteasa principal (Mpro), la helicasa (Hel) y la angiotensina. -enzima convertidora 2 (ACE2).

Explore más

Nueva estrategia antiviral para el tratamiento de COVID-19 Más información: Runming Wang et al, Fármaco de bismuto administrado por vía oral junto con N-acetilcisteína como un anti- Terapia de coctel de coronavirus, Ciencias químicas (2021). DOI: 10.1039/D1SC04515F Información de la revista: Nature Microbiology , Chemical Science

Proporcionado por la Universidad de Hong Kong Cita: Los investigadores informan sobre un posible cóctel anticoronavirus de amplio espectro terapia (2022, 19 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-potential-broad-spectrum-anti-coronavirus-cocktail-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.