Más evidencia de que la ‘muerte celular por hierro’ podría ser una vía prometedora para el tratamiento del cáncer
Célula cancerosa durante la división celular. Crédito: Institutos Nacionales de Salud
Si hay un lado positivo en la biología caótica del cáncer, es que las mismas características que dan a las células cancerosas una ventaja de crecimiento a menudo presentan oportunidades para sabotearlas.
Esa es la idea central de un nuevo artículo de investigación publicado el 23 de noviembre en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) por Xuejun Jiang, biólogo celular del Instituto Sloan Kettering, y Craig Thompson, presidente y director ejecutivo de Memorial Sloan Kettering. . Descubrieron que las células cancerosas a menudo exhiben cambios metabólicos que las hacen vulnerables a un tipo particular de muerte celular llamada ferroptosis.
Ferroptosis, literalmente, la muerte por hierro a menudo es provocada por el estrés oxidativo, la acumulación de radicales libres en las células y otros químicos corrosivos que son subproductos del uso de oxígeno para quemar combustible para obtener energía. Pero muchas células cancerosas, que necesitan abundantes cantidades de energía para crecer y dividirse, han encontrado una forma de solucionar este problema.
«Las mutaciones genéticas que permiten a las células cancerosas hacer frente al estrés oxidativo las hacen más resistentes a la ferroptosis, «, dice el Dr. Jiang. «Otra forma de decir esto es que sin el beneficio de esas mutaciones, las células cancerosas podrían ser muy, muy sensibles a la ferroptosis».
Él y sus colegas, incluidos los becarios posdoctorales Junmei Yi y Jiajun Zhu, probaron este idea dando a los ratones una combinación de fármacos, uno que promueva la ferroptosis y otro que bloquee el efecto de las mutaciones. Los resultados de este golpe uno-dos fueron espectaculares.
Una vía comúnmente mutada
Las mutaciones particulares que estudiaron el Dr. Jiang y sus colegas afectan una vía de envío de señales llamada PI3K-AKT-mTOR , que controla el metabolismo. Las mutaciones en esta vía se encuentran entre las más comunes que se encuentran en el cáncer. Eso probablemente refleja el hecho de que las células cancerosas tienen mayores demandas metabólicas debido a la rapidez con que se reproducen. Los cánceres con mutaciones en la vía PI3K-AKT-mTOR son algunos de los más difíciles de tratar.
El equipo encontró que las células tumorales con estas mutaciones demostraron una fuerte resistencia a un fármaco inductor de ferroptosis experimental que se administró a las células que crecen en un plato. Cuando los científicos agregaron fármacos que bloquean la acción de esta vía metabólica al fármaco que induce la ferroptosis, las células cancerosas murieron.
Luego, probaron si este mismo efecto se observaría en modelos de mama y próstata en ratones. cánceres que contienen estas mutaciones. De hecho, la combinación de fármacos resultó en la destrucción casi completa del tumor en los ratones.
«Estas fueron algunas de las regresiones tumorales más significativas que he visto en experimentos en mi laboratorio», dice el Dr. Jiang. .
Él y sus colaboradores demostraron además que la forma en que la vía PI3K-AKT-mTOR mutada protege a las células cancerosas es aumentando la actividad de una proteína que participa en la producción de lípidos para la membrana externa de la célula. Estos lípidos adicionales ayudan a proteger las células contra el estrés oxidativo y, por lo tanto, contra la ferroptosis. El bloqueo de PI3K-AKT-mTOR previene esta síntesis de lípidos y vuelve a sensibilizar las células a la ferroptosis.
Los nuevos hallazgos complementan el trabajo anterior del laboratorio de Jiang, publicado en 2019 en la revista Nature. En ese artículo, el Dr. Jiang descubrió que algunos cánceres tienen mutaciones que los hacen más sensibles a la ferroptosis, incluso sin administrar medicamentos que alteran el metabolismo. En cierto sentido, los nuevos resultados representan la otra cara de la ecuación.
«El punto clave es que muchos cánceres tienen alteraciones genéticas que pueden explotarse para desencadenar la ferroptosis y matar las células. Es una manera emocionante de pensar sobre el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer».
El equipo ha solicitado una patente relacionada con este trabajo. Su siguiente paso es probar la combinación de fármacos en muestras de tumores obtenidas de pacientes que reciben tratamiento en MSK.
Explore más
Muerte inmunogénica de células cancerosas ferroptóticas: un nuevo enfoque en inmunoterapia contra el cáncer Más información: Junmei Yi et al. La activación oncogénica de la señalización de PI3K-AKT-mTOR suprime la ferroptosis a través de la lipogénesis mediada por SREBP, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2017152117 Información de la revista: Nature , Proceedings of the National Academy of Sciences
Proporcionado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cita: Más pruebas de que los ‘la muerte por hierro’ podría ser una vía prometedora para el tratamiento del cáncer (2 de diciembre de 2020) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-evidence-cell-death-iron-avenue.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.