Nueva esperanza para el tratamiento del dolor y la depresión
De izquierda a derecha: Dr. Andy Chevign, Dra. Martyna Szpakowska y Max Meyrath. Crédito: LIH
Investigadores del Departamento de Infecciones e Inmunidad del Instituto de Salud de Luxemburgo (LIH) han desarrollado LIH383, una nueva molécula que se une y bloquea un receptor de opioides previamente desconocido en el cerebro, modulando así los niveles de opioides péptidos producidos en el sistema nervioso central (SNC) y potenciando sus propiedades analgésicas y antidepresivas naturales. Los péptidos opioides son pequeñas proteínas que actúan como neuromoduladores al interactuar con cuatro receptores opioides «clásicos» en la superficie de las células del SNC, desempeñando un papel clave en la mediación del alivio del dolor, pero también en emociones como la euforia, la ansiedad, el estrés y la depresión.
La molécula fue desarrollada por el Dr. Andy Chevign, jefe de inmunofarmacología e interacción en LIH, y su equipo, en base a su investigación anterior que había identificado el receptor de quimiocinas atípico ACKR3 como un nuevo receptor de opioides que se une a los opioides naturales. y los ‘atrapa’, amortiguando así su actividad analgésica y ansiolítica. Estos hallazgos se publicaron el 19 de junio en la prestigiosa revista internacional Nature Communications y tienen importantes implicaciones para el desarrollo de una nueva clase de medicamentos para el dolor, la depresión y el tratamiento del cáncer cerebral.
Trastornos relacionados con los opioides, como En la actualidad, el dolor intenso se trata predominantemente con fármacos que actúan sobre el sistema opioide. Los medicamentos opioides recetados contra el dolor, incluidos la morfina, la oxicodona y el fentanilo, funcionan al dirigirse y activar los receptores opioides, evitando que se transmita el «mensaje de dolor» natural, alterando la percepción del dolor y, en consecuencia, produciendo efectos analgésicos. A pesar de su eficacia, el uso de estos analgésicos acarrea con frecuencia varios efectos secundarios, como tolerancia, dependencia y trastornos respiratorios. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de encontrar nuevos medios para modular el sistema de opioides mediante el uso de fármacos con mecanismos de acción novedosos y complicaciones reducidas, particularmente dada la actual crisis de salud pública, conocida como la «crisis de los opioides», relacionada con el creciente abuso de y adicción a los opioides sintéticos.
En este contexto, el equipo de investigación de LIH dirigido por el Dr. Chevign desarrolló y patentó una nueva molécula LIH383 que tiene el efecto general de aumentar la disponibilidad de péptidos opioides que se unen a los receptores opioides clásicos en el cerebro.
Específicamente, LIH383 actúa al dirigirse y bloquear el receptor de quimiocinas atípico ACKR3, que los investigadores de LIH habían demostrado que era un nuevo receptor opioide con propiedades reguladoras negativas. Los científicos demostraron que ACKR3 posee una alta afinidad por una variedad de opioides, a saber, los que pertenecen a las familias de encefalina, nociceptina y dinorfina. Sin embargo, la interacción entre ACKR3 y estos opioides no genera los típicos ‘mensajes’ tranquilizantes o de alivio del dolor que surgen cuando los opioides se unen a los llamados receptores opioides ‘clásicos’.
«Curiosamente, encontramos que ACKR3 no desencadena la cadena distintiva de eventos de señalización molecular que resultan en efectos analgésicos. En cambio, ACKR3 funciona como un «depurador» que secuestra los opioides que de otro modo se unirían a los receptores clásicos. En otras palabras, ACKR3 es un receptor opioide atípico que atrapa los péptidos opioides secretados y reduce los niveles que pueden interactuar con los receptores tradicionales, mitigando así su acción y actuando como un regulador negativo del sistema opioide”, explica Max Meyrath, coautor del estudio.
«Nuestros hallazgos esencialmente presentaron un mecanismo nuevo y previamente desconocido para ajustar el sistema opioide y modular la abundancia de opioides naturales mediante la manipulación del quinto miembro del opioide re familia de receptores ACKR3. Por lo tanto, nos propusimos desarrollar una molécula que pudiera unirse fuertemente y bloquear ACKR3, con el objetivo de potenciar los efectos beneficiosos naturales de los opioides sobre el dolor y las emociones negativas. Así es como se concibió LIH383», dice la Dra. Martyna Szpakowska, coautora de la publicación. Posteriormente, el equipo llevó a cabo una prueba de concepto de la eficacia de LIH383 en la modulación de la actividad de ACKR3 y presentó una solicitud de patente en abril de 2020.
Estos resultados abren opciones alternativas para el tratamiento del dolor crónico, el estrés, la ansiedad y la depresión, pero también para la terapia del cáncer. De hecho, aparte de su función recientemente descrita como receptor opioide, ACKR3 se conocía originalmente como un receptor de quimiocinas por su capacidad para unirse también a quimiocinas, pequeñas proteínas secretadas por las células inmunitarias que median las respuestas inmunitarias, pero que también se ha demostrado que están involucradas en la iniciación y metástasis de tumores. Específicamente, ACKR3 se expresa abundantemente en tumores como el glioblastoma, un tipo de cáncer de cerebro y cáncer de mama, y su presencia se correlaciona con un mayor crecimiento tumoral, metástasis, resistencia a la quimioterapia y mal pronóstico». Como un modulador ACKR3 que interactúa s e ‘interfiere’ con ACKR3, por lo tanto, LIH383 también es prometedor para el tratamiento de cánceres metastásicos, aprovechando nuestro notable descubrimiento de la actividad dual de ‘eliminación’ de quimiocinas y opioides de este receptor», subraya el Dr. Chevign. «Esperamos que LIH383 actúe como precursor para el desarrollo de una nueva clase de fármacos contra el dolor y la depresión, ofreciendo así una estrategia terapéutica innovadora y original para hacer frente a la crisis de los opioides», añade.
«Este es un ejemplo evidente de la forma en que la investigación fundamental se puede traducir en aplicaciones concretas con beneficios tangibles para los pacientes, lo que lleva a mejores resultados clínicos», dice el profesor Markus Ollert, director del Departamento de Infecciones e Inmunidad de LIH y coautor del estudio.
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La edad, el sexo y el tabaquismo influyen en la función de los receptores de opioides en el cerebro Más información: Max Meyrath et al. El receptor de quimiocinas atípico ACKR3/CXCR7 es un eliminador de amplio espectro de péptidos opioides, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16664-0 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por el Instituto de Salud de Luxemburgo Cita: Esperanza renovada para el tratamiento del dolor y la depresión (2020, 19 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-renewed-treatment-pain-depression.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.