Nueva ruta de fármacos relacionada con la esclerosis tuberosa
El complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurológico que provoca el crecimiento de tumores no cancerosos, llamados tubérculos corticales, en todo el cerebro y el cuerpo, así como otras afecciones como la epilepsia y el autismo . Si bien se usan medicamentos para tratar algunas de las manifestaciones de la enfermedad, faltan tratamientos seguros y más efectivos que aborden la enfermedad en un nivel fundamental.
Una nueva investigación del laboratorio de Mustafa Sahin, MD, Ph.D., espera cambiar eso. En un nuevo artículo publicado hoy en Cell Reports, su equipo de investigación descubrió que una vía de señalización celular llamada cascada de proteínas de choque térmico puede ofrecer nuevos medicamentos para el TSC.
El TSC es causado por mutaciones en TSC1 o TSC2. genes, que juntos producen proteínas conocidas como el complejo proteico TSC1/2. Este complejo proteico actúa sobre un complejo importante denominado diana mecanicista del complejo 1 de rapamicina (mTORC1). Cuando el complejo proteico TSC1/2 no logra inhibir mTORC1, la vía general de mTOR entra en hipervelocidad, lo que provoca un crecimiento celular anormal y otras manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
En este artículo, el equipo de Sahin demostró que el choque térmico la maquinaria de señalización de proteínas restauró la actividad normal de mTOR.
«Encontrar una vía alternativa, como la vía de la proteína de choque térmico, que corrija la señalización defectuosa de mTORC1, puede proporcionar nuevos objetivos farmacológicos y ampliar el panorama terapéutico para el TSC», dice Sahin, director del Centro de Neurociencia Traslacional y del Programa de Investigación Traslacional del Boston Children’s Hospital.
Los cilios son extensiones de membrana de la superficie de una célula. Se sabe que algunos trastornos del SNC, como la malformación cerebral, el autismo y la discapacidad intelectual, tienen mutaciones en los genes de los cilios y cilios reducidos. Las células TSC también tienen menos cilios.
El equipo de Sahin quería saber más sobre la posible relación entre los cilios y la actividad mTOR interrumpida en las neuronas. «Queríamos ver la diafonía entre estos dos y ver cómo se regulaba», dice la primera autora Alessia Di Nardo, Ph.D., investigadora del laboratorio Sahin.
En un modelo de ratón de TSC , encontraron que la pérdida de actividad de la proteína TSC1/2 en las neuronas conduce a una reducción de los cilios. Encontraron el mismo resultado al estudiar las células gigantes presentes en muestras cerebrales de tubérculos corticales de pacientes con epilepsia con TSC.
«Cada vez es más claro que hay una serie de trastornos neuropsiquiátricos que han alterado los cilios, y TSC está entre ellos», dice Sahin. «Esto pone a los cilios como una vía de señalización potencialmente novedosa y posiblemente farmacológica que se puede usar para apuntar a algunas de las manifestaciones cerebrales del CET».
Para identificar algunos de esos posibles objetivos, el equipo estableció un fármaco ensayo de tamizaje Mediante el uso de células neuronales de rata mutadas que carecían de TSC1/2, buscaron compuestos que interfirieran con la actividad de mTORC1 y causaran la pérdida de cilios.
«Nuestro principal éxito fue la rapamicina, que confirmó que la pantalla era sólida», dice Di Nardo. Los siguientes éxitos incluyeron dos inhibidores de Hsp90: geldanamicina (GA) y 17-alilamino-geldanamicina (17-AGG). 17-AGG restauró los cilios en las células neuronales de rata.
Neuronas mutantes TSC no tratadas y tratadas con 17-AGG, un inhibidor de HSP 90.
«Esto apunta a la respuesta de choque térmico como un regulador en diferentes nodos dentro de la cascada de señalización mTORC1», agrega.
Desde 2010, varios compuestos llamados rapalogs están aprobados por la FDA para TSC. Los rapalogs son compuestos que actúan como el fármaco rapamicina y son inhibidores de mTOR. Si bien los rapálogos tienen algún beneficio para tratar tumores asociados con CET y suprimir algunas convulsiones en algunos pacientes, son ineficaces para los síntomas neuropsiquiátricos. Y pueden tener efectos secundarios no deseados.
El laboratorio de Sahin ha estado tratando de identificar tratamientos alternativos para el TSC que podrían ser potencialmente más efectivos y quizás incluso más seguros que los rapálogos.
La HSP 90 se ha utilizado como diana para el desarrollo del cáncer, pero no se había mostrado previamente como diana en las neuronas TSC. El equipo ahora probará medicamentos que inhiben Hsp90 en modelos neuronales de ratones con TSC. De cara al futuro, prevén utilizar esta plataforma de detección para identificar otros fármacos potenciales para la disfunción de las células neuronales relacionada con el TSC.
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Investigadores identifican nueva causa de defectos cerebrales en pacientes con esclerosis tuberosa Más información: Alessia Di Nardo et al, Phenotypic Screen with TSC-Deficient Neurons Reveals Heat-Shock Machinery as a Vía farmacológica para mTORC1 y cilios reducidos, Cell Reports (2020). DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107780 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: Nueva ruta de fármacos relacionada con la esclerosis tuberosa (2020, junio 24) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-pathway-linked-tuberous-sclerosis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.