Nuevo servidor web ayuda a identificar fármacos candidatos para el COVID-19
Ingenieros de la Universidad de Rice lideran el desarrollo de un servidor web para ayudar a los investigadores a identificar fármacos para tratar el COVID-19. Su uso de un conjunto de conformaciones permite a los investigadores tener en cuenta la flexibilidad de las proteínas en los estudios de acoplamiento molecular. Crédito: Mauricio Rigo/Universidad de Rice
Los investigadores de la Universidad de Rice han presentado un portal en línea para ayudar a los investigadores a evaluar candidatos a fármacos para el COVID-19 que podrían atacar proteínas específicas del virus SARS-CoV-2.
Lydia Kavraki, científica informática de la Escuela de Ingeniería George R. Brown, y sus colegas de la Universidad de Houston, la Universidad de Edimburgo, Escocia, y la Universidad Federal de Cear, Brasil, han publicado un «usuario- servidor web «amigable» que ofrece a los científicos la oportunidad de evaluar sus candidatos a fármacos virtualmente en relación con los bolsillos de unión a proteínas conocidos en el virus SARS-CoV-2.
Mejor aún, el programa incorpora lo que dicen que es un factor que a menudo se pasa por alto en los modelos computacionales de estos bolsillos: su flexibilidad.
El proyecto, detallado en un artículo de acceso abierto en Computers in Biology and Medicine, incorpora modelos de proteasa principal de tres objetivos farmacológicos (Mpro), ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y proteasa similar a la papaína (PLpro ) para acoplamiento de conjunto a través de DINC-COVID.
El enfoque de acoplamiento de conjunto permite a los investigadores detectar ligandos candidatos (moléculas reactivas) contra diferentes conformaciones de proteínas SARS-CoV-2 y sus bolsillos de unión. DINC-COVID luego califica el éxito de los ligandos en la unión.
DINC significa «Docking INCrementally», un protocolo desarrollado por el laboratorio de Kavraki en 2013 para acelerar las simulaciones de acoplamiento de proteínas y péptidos que ayudan a los investigadores a diseñar medicamentos, vacunas y otros procesos que implican grandes ligandos. En 2017 apareció una versión mejorada dirigida por Kavraki y Dinler Antunes, entonces investigadora posdoctoral en su laboratorio y ahora profesora asistente en la Universidad de Houston.
La nueva iteración se basa en la «impresionante cantidad» de Estructuras de la proteína SARS-CoV-2 que se han resuelto hasta ahora. La comprensión de estas estructuras permite a los investigadores encontrar socios de unión que podrían, idealmente, desactivar el virus.
El estudio también ofrece un giro literal, mejor representado por la proteasa principal, un sitio de acoplamiento en el virus que ha sido el foco de mucha atención en los últimos 18 meses. Los investigadores han descubierto que el sitio de Mpro puede distorsionar sustancialmente su forma en respuesta a la unión, lo que le permite adaptarse a un conjunto diverso de ligandos potenciales.
Esa maleabilidad hace que Mpro y otros sitios sean difíciles de simular, con una capacidad computacional mucho mayor. costo, dijo el investigador postdoctoral y coautor de Rice, Mauricio Rigo. «A diferencia de otros servidores, las proteínas que estamos poniendo a disposición no son estáticas, no son una sola conformación», dijo. «Usamos estados para reflejar la dinámica de esta proteína en un entorno fisiológico».
El equipo usó varios programas para reducir los conjuntos de las 100 000 conformaciones posibles generadas por una simulación de dinámica molecular, por ejemplo, a un conjunto de conformaciones representativas. Eso permite a los investigadores desvincular la generación de conjuntos del acoplamiento dentro de DINC-COVID, ahorrando horas o días en cálculos complicados.
«Creemos que este era el camino correcto a seguir», dijo Rigo. «Nuestras pruebas del algoritmo nos dieron una buena coincidencia con los resultados experimentales».
Junto con Mpro, el equipo modeló conjuntos de sitios de unión catalítica en PLpro y RdRp. Para Mpro, modelaron sus sitios de unión catalítica y alostérica, para un total de 12 conjuntos.
Un servidor web de la Universidad de Rice puede ayudar a los investigadores a identificar fármacos potenciales para tratar la COVID-19. En el entorno fisiológico, una proteína no es una entidad estática, sino que puede moverse y adoptar un conjunto de conformaciones. En esta ilustración, la proteasa principal del SARS-CoV-2 está representada en verde y las múltiples conformaciones están representadas en gris claro. Crédito: Mauricio Rigo/Universidad de Rice
«Los elegimos porque pueden ser el objetivo de diferentes fármacos», dijo Sarah Hall-Swan, estudiante de posgrado de Rice y coautora principal del artículo. «Cuando intentas encontrar un fármaco para inhibir un virus, buscas las partes de la proteína que son importantes para que ese virus funcione y tratas de inhibirlas».
El laboratorio está trabajando para ampliar el número de conjuntos disponibles en DINC-COVID.
«Estamos muy complacidos con la respuesta de la comunidad a nuestro trabajo», dijo Kavraki. «DINC-COVID ya ha sido utilizado por alrededor de 500 investigadores en 16 países diferentes, mientras que nuestro servidor web anterior DINC ha sido accedido por 11,000 usuarios. Esperamos que DINC-COVID ayude a arrojar luz sobre los complejos mecanismos de infección por SARS-CoV- 2.»
Didier Devaurs, ex investigador postdoctoral de Rice y ahora investigador en la Universidad de Edimburgo, es el coautor principal del artículo. Geancarlo Zanatta, profesor asociado de física en la Universidad Federal de Cear, es autor correspondiente. Kavraki es el profesor Noah Harding de Ciencias de la Computación, profesor de bioingeniería, ingeniería mecánica e ingeniería eléctrica e informática y director del Instituto Ken Kennedy.
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Colaboración ‘zoom’ internacional única para desarrollar tratamientos para COVID-19 Más información: Sarah Hall-Swan et al, DINC-COVID: A webserver for ensemble docking with flexible Proteínas SARS-CoV-2, Informática en Biología y Medicina (2021). DOI: 10.1016/j.compbiomed.2021.104943 Proporcionado por Rice University Cita: El nuevo servidor web ayuda a identificar candidatos a fármacos para el COVID-19 (2021, 1 de noviembre) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com /noticias/2021-11-web-server-covid-drug-candidates.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.