Nuevos conocimientos sobre el papel del gen MLL4 en el síndrome de Kabuki
Imágenes microscópicas: áreas granulares oscuras muestran la expresión de ARNm para la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) en el hipotálamo de un ratón joven con copias funcionales del gen MLL4 (arriba ), y de un compañero de camada con el gen MLL4 eliminado (abajo). Un nuevo estudio encontró que MLL4 controla la producción de neuronas que secretan GHRH, con una producción de GHRH marcadamente reducida tanto en ratones posnatales como embrionarios que tienen el gen MLL4 eliminado. Crédito: Christian Huisman, publicado originalmente en Nature Communications.
Los científicos saben desde hace años que las mutaciones en el gen MLL4 pueden causar el síndrome de Kabuki, un raro trastorno del desarrollo.
Pero un estudio publicado el 11 de enero en Nature Communications arroja nuevos detalles sobre cómo ocurre esto.
La investigación sugiere que MLL4 controla la producción de neuronas que secretan la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) en una parte del cerebro llamada hipotálamo. Los ratones sin copias funcionales del gen MLL4 en esta área tenían un crecimiento atrofiado y un número notablemente menor de neuronas GHRH. Los ratones con solo una copia funcional del gen tenían problemas similares.
Estos son conocimientos importantes, ya que la GHRH estimula la producción de la hormona del crecimiento en la glándula pituitaria tanto en ratones como en personas. Si bien los efectos del síndrome de Kabuki varían, el retraso en el crecimiento y la baja estatura son comunes entre los pacientes.
«Dados nuestros hallazgos, se supone que la inactivación de MLL4 conduce a una pérdida de neuronas GHRH, lo que resulta en la falta de las típicas crecimiento en los pacientes de Kabuki», dice Jae Lee, Ph.D., profesor de ciencias biológicas en la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Buffalo. «También investigamos la actividad epigenética de MLL4, y nuestros estudios sugieren que MLL4 podría ser una gran molécula diana epigenética para tratar diversos síntomas del síndrome de Kabuki».
«Este es el primer estudio que demuestra las funciones de MLL4 en la determinación del destino de los tipos de células neuronales durante el desarrollo, un avance significativo en nuestros esfuerzos por comprender cómo se determinan epigenéticamente los destinos de las células, una pregunta importante que queda por responder en la neurobiología moderna», dice Seunghee Lee, profesor asociado de farmacia en la Universidad Nacional de Seúl.
Jae Lee y Seunghee Lee son los autores principales del estudio. El primer autor es Christian Huisman, Ph.D., becario postdoctoral en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón.
Una mirada detallada al trabajo de MLL4
Para pacientes, padres y cuidadores , los nuevos conocimientos sobre la biología de las enfermedades raras brindan esperanza y sientan las bases para el desarrollo de tratamientos, dice Jae Lee, quien es madre de un niño con un trastorno genético raro diferente (síndrome FOXG1).
Aunque las mutaciones en diferentes genes pueden provocar el síndrome de Kabuki, las mutaciones en MLL4 son una de las causas más comunes del trastorno.
Como parte del nuevo estudio, el equipo utilizó técnicas de vanguardia para investigar la mecanismos por los cuales MLL4 controla la creación de neuronas GHRH en el desarrollo embrionario en ratones. La investigación muestra que MLL4 ayuda a activar varios genes involucrados en la producción de neuronas GHRH y encuentra que un factor de transcripción llamado NRF1 es un socio clave en este proceso.
Además, los científicos demostraron que pequeñas sustancias químicas que imitan el las acciones epigenéticas de MLL4 pueden ayudar a restaurar la producción de neuronas GHRH.
Si bien ya existen terapias con hormona de crecimiento, Jae Lee dice que la nueva investigación crea oportunidades para explorar vías de tratamiento para otros síntomas del síndrome de Kabuki.
«El síndrome de Kabuki tiene muchos otros síntomas que no son tratables, y apuntar a las actividades epigenéticas de MLL4 podría ser una estrategia factible para tratar otros síntomas», dice Jae Lee. «El principio que encontramos sobre los roles de la actividad epigenética de MLL4 en la especificación del tipo de célula puede aplicarse a varios síntomas».
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Los investigadores definen la base molecular para explicar el vínculo entre la nutrición de una madre embarazada y el crecimiento del bebé Más información: Christian Huisman et al, La histona H3-lisina 4-metiltransferasa Mll4 regula el desarrollo de neuronas productoras de hormona liberadora de hormona de crecimiento en el hipotálamo de ratón, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-020-20511-7 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Buffalo Cita: Nuevos conocimientos sobre el papel del gen MLL4 en el síndrome de Kabuki (2021, 11 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-insights-role-mll4-gene-kabuki.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.