Proteínas inhibidoras de PP2A cancerosas: una perspectiva novedosa para la terapia contra el cáncer
Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
El cáncer es un grupo de enfermedades que involucran un crecimiento celular anormal con el potencial de diseminarse por todo el cuerpo. En 2020 se informaron alrededor de 19,3 millones de nuevos casos de cáncer y 10 millones de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Se han identificado más de 200 tipos diferentes de cáncer, cada uno de los cuales se diagnostica y trata de una manera particular. Desafortunadamente, no hay un tratamiento efectivo disponible para todos los tipos de cáncer, y la necesidad médica insatisfecha más importante es la falta de terapias dirigidas específicas.
El cáncer es el resultado del crecimiento descontrolado de células, causado por la desregulación de múltiples vías celulares que están involucradas en el control normal del crecimiento. Numerosos estudios destacan la importancia del complejo enzimático denominado Proteína fosfatasa 2A (PP2A) en la inhibición de la transformación de células humanas normales en células cancerosas.
La actividad de PP2A es inhibida por diferentes proteínas como ARPP-16 , ARPP-19 y ENSA. Se ha demostrado que estas proteínas desempeñan un papel en varios tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular, el glioma humano, el carcinoma mieloide agudo, el cáncer gástrico, el cáncer de mama y el cáncer papilar de tiroides. Desde el punto de vista terapéutico, es tentador reactivar la PP2A mediante la inhibición de la interacción de las proteínas inhibidoras de PP2A y PP2A mediante el uso de moléculas pequeñas. Para eso, es esencial comprender el mecanismo molecular y estructural de la inhibición de PP2A por proteínas inhibidoras como ARPP-16, ARPP-19 y ENSA.
Comprender el mecanismo inhibidor
El objetivo final de este estudio fue revelar el mecanismo por el cual las proteínas ARPP-16, ARPP-19 y ENSA inhiben la función PP2A. Comprender el mecanismo inhibitorio es crucial para desarrollar moduladores de moléculas pequeñas que puedan tratar los tipos de cáncer relacionados con estas proteínas. Considerando eso, primero integramos los métodos modernos de biología estructural como la espectroscopia de RMN y los métodos de dispersión de rayos X de ángulo pequeño para investigar las propiedades estructurales hasta ahora desconocidas de las proteínas inhibidoras de PP2A ARPP-19, ARPP-16 y ENSA.
Los resultados muestran que las proteínas ARPP y ENSA carecen de la estructura tridimensional definida siendo proteínas intrínsecamente desordenadas pero tienen propensión a formar estructuras secundarias transitorias. Tanto ARPP como ENSA tienen tres regiones helicoidales transitorias cortas y estas estructuras preformadas pueden actuar como elementos de reconocimiento durante la interacción con su pareja. Las proteínas de trastornos intrínsecos son multifacéticas y se manifiestan en diversas formas que les permiten ejercer diferentes funciones en un contexto celular diferente.
Utilizamos técnicas de espectroscopia de RMN y termoforesis a microescala para comprender el mecanismo de interacción entre PP2A y ARPP/ ENSA. Los estudios de interacción mostraron que las proteínas ARPP y ENSA interactúan de manera diferente con diferentes subunidades PP2A. Las proteínas ARPP/ENSA se unen a la subunidad A de PP2A con una afinidad modesta, mientras que la interacción con la subunidad B reguladora es débil y transitoria.
Nuestros estudios también revelaron que ARPP y ENSA utilizan diferentes regiones en su interacción con subunidad A de andamiaje de PP2A; Los ARPP se unen a la subunidad A a través de un motivo lineal que comprende la segunda región helicoidal transitoria, mientras que ENSA se une a la subunidad A de PP2A usando una región de unión extendida que comprende las tres regiones helicoidales transitorias.
En consecuencia, ambos ARPP y ENSA parecen utilizar un mecanismo de dos pasos en la unión con PP2A. En el primer paso, ARPPs/ENSA se une al sitio objetivo en la subunidad A de PP2A. En el siguiente paso, la interacción de ARPP/ENSA con la subunidad B de PP2A está guiada por la interacción local con el sitio objetivo en la subunidad A. Aunque nuestros resultados no brindan una explicación completa a nivel molecular y estructural de la inhibición de PP2A mediada por ARPP, nuestros resultados brindan un buen punto de partida para futuros estudios y el desarrollo de tratamientos que bloqueen la interacción ARPP/ENSAPP2A y PP2A reactivo.
Explore más
Los investigadores descubren cómo la proteína puede inhibir el desarrollo del cáncer en ratones Más información: Información estructural de las proteínas inhibidoras de PP2A y su interacción con las subunidades A y B56 de PP2A. urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8486-1 Proporcionado por la Universidad de Jyvskyl Cita: Proteínas inhibidoras de PP2A cancerosas: una perspectiva novedosa para la terapia del cáncer (26 de enero de 2021) consultado el 30 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancerous-pp2a-inhibitor-proteins-perspective.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.