Reequipamiento de los inhibidores de la cinasa de molécula pequeña para el SARS-CoV-2
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Investigadores de la Universidad Tecnológica de Hefei en China publicaron recientemente una revisión exhaustiva en el Journal of Medicinal Chemistry sobre las funciones emergentes de los inhibidores de la cinasa pequeña en el tratamiento de enfermedades En contraste con los tratamientos de cáncer de quinasa bien establecidos, su revisión se centra directamente en enfermedades no oncológicas, como trastornos del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, infecciones virales y enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que estas enfermedades no suelen ser el resultado de que las células se liberen de los controles normales de quinasa en la proliferación, a menudo a través de variantes de escape fácilmente detectables, la identificación de objetivos farmacológicos específicos puede ser más desafiante.
Las proteínas quinasas son ahora el segundo grupo más popular de objetivos farmacológicos después de los receptores acoplados a proteína G, principalmente debido a su éxito como quimioterapias dirigidas. A medida que muchos de los misterios de las vías de señalización de quinasas que alguna vez estuvieron irremediablemente entrelazadas se están desenmascarando rápidamente a través de los milagros de la edición de genes y los mutantes experimentales, las enfermedades no oncológicas ahora disfrutan de un efecto de filtración inevitable de la investigación del cáncer.
Quizás la mejor manera de presentar los inhibidores de quinasa es tomar algunos ejemplos, los grandes, y explorar las diferentes formas en que se pueden clasificar. El primer inhibidor de la cinasa en los EE. UU. reutilizado para enfermedades no oncológicas, el ruxolitinib (Jakafi), fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de la mielofibrosis. Es un inhibidor de las Janus quinasas (JAK1 y JAK2). Las Janus quinasas ahora son objetivos para el tratamiento de trastornos inflamatorios, incluida la tormenta de citoquinas inducida por el SARS-CoV-2, y los inhibidores pueden incluso bloquear la endocitosis u otros pasos en el ciclo de vida viral. El sufijo ‘-tinib’ en ruxolitinib es un claro indicativo de los inhibidores de tirosina quinasas, pero, de nuevo, la mayoría de los inhibidores de quinasas actúan sobre las tirosina quinasas.
La razón de esto es que las tirosina quinasas suelen ser proteínas de la membrana plasmática que juegan un papel importante en la transducción de señales desde el exterior de la célula hasta el núcleo. Las modificaciones posteriores de la expresión génica suelen afectar al metabolismo y al crecimiento de la célula. Las tirosina quinasas entraron en su elemento después de que los aparatos respiratorios y otros aparatos críticos de producción de energía se concentraron dentro de las membranas organellares simbióticas como las mitocondrias, liberando así la membrana externa para funciones dedicadas de detección y señalización.
Ruxolitinib se dirige competitivamente a la unión de ATP sitio y estabiliza la conformación quinasa activa. Por lo tanto, se conoce como inhibidor de tipo I, a diferencia de los inhibidores de tipo II, que se unen y estabilizan la conformación inactiva. También hay inhibidores de tipo i-1/2 que se unen a conformaciones únicas e inhibidores alostéricos de tipo III y IV que se unen a otras partes de la cinasa. Los inhibidores pueden unirse a sus objetivos de forma covalente o no covalente. Los inhibidores de la cinasa covalente se buscan cada vez más debido a su mayor selectividad, inhibición sostenida del objetivo, farmacodinámica mejorada y mejor eficiencia del ligando, pero requieren un residuo reactivo cerca del sitio activo al que pueden unirse.
Varios inhibidores de La quinasa de Bruton (BTK), como el ibrutinib, son inhibidores irreversibles de unión covalente. Imbrutinib se dirige a una cisteína en la ubicación 481 de la quinasa. La BTK es importante para el crecimiento, la diferenciación y la activación de células mieloides, mastoides y B y, por lo tanto, se ha convertido en un objetivo importante para muchas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Ya se han informado algunos éxitos en el tratamiento de la dificultad respiratoria aguda en el SARS-CoV-2 con ibrutinib; sin embargo, hay problemas de toxicidad a considerar. Imbrutinib logra una reducción en la producción de mediadores de la inflamación, incluidos TNF, IL1, IL-6 y la proteína 1 quimioatrayente de monocitos por neutrófilos y macrófagos.
Uno de los inhibidores de la cinasa de molécula pequeña más exitosos es imatinib (Gleevec), que se dirige a una cinasa de fusión activada constitutivamente en CML y ALL. Se ha encontrado que imatinib tiene actividad antiviral en algunos modelos; sin embargo, en un modelo de pulmón humano, no logró reducir la replicación viral. Otra aplicación potencial de imatinib, pero no directamente relacionada con su función de inhibidor de cinasas, es la enfermedad de Alzheimer. El fármaco puede inhibir la proteína activadora de gamma-secretasa (GSAP), que aumenta selectivamente la producción y acumulación de placas de beta-amiloide neurotóxicas. Curiosamente, parece que es posible que imatinib ni siquiera necesite cruzar la barrera hematoencefálica para funcionar, ya que algunos estudios han indicado que se inicia la producción de beta-amiloide en el hígado.
También se han desarrollado inhibidores de quinasa para serina/. treonina quinasas, y algunas de ellas ya se han mostrado prometedoras para el tratamiento de enfermedades neurológicas y trastornos inmunitarios. Las proteínas quinasas asociadas a Rho (ROCK) y las quinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IRAK) son quinasas ser/thr para las que se están desarrollando activamente inhibidores. Para acceder al cerebro, un fármaco debe ser permeable a la barrera hematoencefálica y resistente a los transportadores de salida. Los inhibidores de ALK (quinasa del linfoma anaplásico), como el crizotinib, se pueden hacer penetrantes en el cerebro aumentando la lipofilia o usando un método llamado salto de andamio. ALK es una tirosina quinasa que se expresa en gran medida en el cerebro y es fundamental para su correcto desarrollo.
Otro ángulo en el tratamiento de enfermedades con inhibidores de cinasas ha sido apuntar a cinasas únicas en organismos que nos han infectado. Para ello, están en el punto de mira las proteínas quinasas calcio-dependientes (Pf CDPKs) del parásito de la malaria Plasmodium falciparum, que son los principales transductores de las funciones de señalización iniciadas por el calcio. Las quinasas similares que actúan en el parásito Toxoplasma gondii generalizado también han surgido como objetivos clave. Una característica inusual de estas CDPK derivadas de parásitos es un guardián de glicina especial que se encuentra dentro de su bolsillo de unión ATP que no tiene precedentes en las versiones humanas de la proteína. Si se pueden diseñar inhibidores que ignoren nuestras propias CDPK pero bloqueen las del parásito, esto probablemente convertiría a la CDPK del parásito en un objetivo seguro.
Crédito: Drugpatentwatch.com
Si bien el diseño racional de la quinasa inhibidores sigue siendo un poco una forma de arte, las nuevas técnicas computacionales pueden modificar las estructuras para crear inhibidores altamente selectivos e inhibidores duales y multiobjetivo. La teoría de grafos y el análisis de redes también se utilizan ahora para predecir si un fármaco en particular podría reutilizarse con éxito para otras enfermedades. Un enfoque se basa en los denominados «interactomas de Erdos» en los que los fármacos (aquí llamados nodos) se anclan alrededor de su motivo estructural central subyacente. Para los inhibidores de tirosina quinasa, este puede ser el núcleo de quinazolina. Luego se construyen interactomas de primer orden o de orden superior, y sus diagramas se superponen con otros tipos de fármacos para generar nuevas aplicaciones.
Aunque se pueden generar anticuerpos monoclonales grandes para unir e inhibir quinasas con alta especificidad, su alto costo de producción inherente, baja estabilidad e inmunogenicidad intrínseca los han reducido a lujos experimentales para el laboratorio. En cambio, los inhibidores de molécula pequeña ahora se han convertido en el pan de cada día de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en todas partes.
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Cuando el principio activo y la proteína diana se ‘abrazan’ entre sí Más información: Zhouling Xie et al. Inhibidores de la cinasa de molécula pequeña para el tratamiento de enfermedades no oncológicas, Journal of Medicinal Chemistry (2021). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01511 Información de la revista: Journal of Medicinal Chemistry
2021 Science X Network
Cita: Reequipamiento de moléculas pequeñas kinase inhibitors for SARS-CoV-2 (2021, 19 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-retooling-small-molecule-kinase-inhibitors.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.