Resolver el rompecabezas de la fibrosis quística y sus tratamientos es un avance digno de un Premio Nobel
El descubrimiento del gen de la fibrosis quística condujo a tratamientos y a la supervivencia a largo plazo de los pacientes. Crédito: Shutterstock
La fecha límite de nominación para reconocer los descubrimientos transformadores para el premio Nobel de fisiología o medicina se acerca rápidamente. Estas nominaciones son solo por invitación y deben presentarse a fines de enero.
Además de las vacunas contra el COVID-19 que salvan vidas, se destacan varias otras. Esto incluye el descubrimiento del gen de la fibrosis quística y los medicamentos para tratar la enfermedad. La enfermedad se identificó por primera vez en 1938 y ya no es una causa casi segura de muertes en bebés. En la actualidad, Canadá lidera el mundo con una mediana de edad de supervivencia de 52 años para pacientes con fibrosis quística.
De hecho, fue en Canadá donde el campo de la investigación de la fibrosis quística tuvo su gran avance en 1989 cuando el gen que causas de la fibrosis quística se descubrió junto con la mutación prevalente que causó la enfermedad. Fue en Toronto donde el genetista Lap-Chee Tsui, en colaboración con el bioquímico Jack Riordan y el médico y genetista Francis Collins, quien entonces trabajaba en la Universidad de Michigan, diseñó una estrategia para descubrir no solo el gen sino también la mutación que causa la fibrosis quística.
Mutación de un solo gen
La fibrosis quística afecta la fluidez de las secreciones de los pulmones, el páncreas, el hígado, las glándulas sudoríparas y otros órganos, haciéndolas más espesas y pegajosas. El defecto genético recesivo se debe a una mutación en un solo gen. Tsui había descubierto que un segmento del cromosoma 7 albergaba el gen mutante en los pacientes.
Collins innovó métodos para concentrarse y reducir el ADN en fragmentos, y usó marcadores de mapeo genético para reducir las secuencias de ADN que albergan el quístico. gen de la fibrosis. Con estos fragmentos, el equipo extrajo los correspondientes fragmentos de ADN extraídos de las células de las glándulas sudoríparas de los pacientes.
Las glándulas sudoríparas de los pacientes con fibrosis quística no pueden reabsorber las sales durante la transpiración. Riordan utilizó muestras de tejido de fácil acceso con glándulas sudoríparas de pacientes con fibrosis quística y sus padres para cultivar células de glándulas sudoríparas. Luego, el ARN extraído se usó para hacer una copia de ADN, exactamente como lo hacemos hoy en día para las pruebas de PCR para detectar la presencia del coronavirus que causa el COVID-19.
La secuenciación de este ADN les permitió deducir un solo producto genético de las células de las glándulas sudoríparas de los pacientes. Luego usaron una computadora para traducir la secuencia a la proteína que genera este producto genético. De esta forma, Tsui, Riordan y Collins dedujeron una única proteína compuesta por 1.479 aminoácidos.
Lap-Chee Tsui, Canadian Medical Hall of Fame Laureate 2012.
Comparación de proteínas secuenciadas
La genialidad del diseño experimental consistía ahora en hacer lo mismo con las células de las glándulas sudoríparas aisladas de los padres de pacientes con fibrosis quística. Las proteínas están hechas de largas secuencias de aminoácidos. Cuando se comparó la secuencia de aminoácidos de la proteína normal con la secuencia de la fibrosis quística, en la proteína mutante faltaba un solo aminoácido conocido como fenilalanina. Habían descubierto la mutación principal que afectaba a alrededor del 70 por ciento de los pacientes con fibrosis quística.
En ese momento se desconocía la función de la proteína que habían descubierto, pero había pistas que revelaban su similitud con otras proteínas que transportaban sustancias, incluidas iones dentro y fuera de las células. Hoy entendemos el mecanismo de cómo funciona la proteína como un canal que permite que los iones de cloruro salgan de las células.
Son estos iones de cloruro los que permiten que la superficie de los pulmones, el páncreas, las glándulas sudoríparas y el hígado, así como el riñón y el aparato reproductor masculino, permanezcan bañados en líquido y sin obstrucciones.
Grandes avances en el tratamiento
Los pacientes y sus familias han estado al frente del proceso de descubrimiento. Además de ser cuidadores y defensores de sus hijos, también suministraron tejidos para la investigación del descubrimiento. A medida que mejoraron el diagnóstico y la atención de los pacientes, otro avance fue el desarrollo de medicamentos para tratar la fibrosis quística. Éstos han tenido un efecto dramático, duplicando la esperanza de vida de los pacientes de tal manera que hoy en día los pacientes pueden llegar a la edad adulta y más allá.
Hay dos tipos de medicamentos disponibles; estos se conocen como potenciadores y correctores. Los potenciadores ayudan a la proteína de fibrosis quística a mantener un canal para los iones de cloruro que ayudan a mantener la superficie de los pulmones y otros órganos bañados en líquido.
Los correctores estabilizan la frágil proteína mutante. La estabilidad mejorada permite que una cantidad suficiente de la proteína pase por alto la maquinaria de control de calidad que, de lo contrario, apuntaría a la proteína mutante para su degradación en uno de los sistemas de basura de la célula (el proteasoma). Con la combinación de los medicamentos correctores que permiten que la proteína mutante acceda a la superficie de las células de las glándulas sudoríparas, el hígado y el páncreas, y los medicamentos potenciadores que mantienen abierto el canal iónico, la proteína puede cumplir su función.
Cómo se acumula líquido en los pulmones de las personas con fibrosis quística.
En los pulmones, este canal de cloruro permite la fluidez de la mucosidad que, de lo contrario, acumularía bacterias infecciosas e impediría el funcionamiento normal de los pulmones, especialmente la respiración.
Sorprendentemente, el gen que causa la fibrosis quística se descubrió sin saber cómo la proteína trabajaba en las células. Además, el descubrimiento de los medicamentos utilizados para tratarlo se descubrió sin saber exactamente cómo funcionaban los medicamentos.
Miles de laboratorios en todo el mundo descubrieron cómo las proteínas como el canal de cloruro funcionan en las células, cómo se fabrican, cómo la maquinaria de control de calidad podría seleccionar un cambio tan sutil como la pérdida de un solo aminoácido para atacar la proteína mutante. para la degradación y qué significa exactamente el aumento de la fragilidad de las proteínas, cómo las células lo decodifican y cómo funcionan los fármacos potenciadores y correctores. Esta es la mejor investigación científica básica.
Aplicación de los descubrimientos
Las consecuencias inmediatas del avance de Tsui, Riordan y Collins en 1989 no fueron solo para la comunidad de fibrosis quística. En 1990, propusieron el Proyecto Genoma Humano basándose en la prueba del descubrimiento principal del gen de la fibrosis quística que habían descubierto.
Collins dejó la Universidad de Michigan para dirigir el Proyecto Genoma Humano como jefe del Departamento Nacional de EE. UU. Instituto de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). A esto le siguió en 2009 su nombramiento como director general de los NIH, cargo que ocupó hasta diciembre de 2021. Para el esfuerzo de descubrimiento de fármacos, son los investigadores talentosos en biotecnología y el mundo académico los que descubrieron cómo fabricar los fármacos y cómo funcionaban. con el descubrimiento más reciente en enero de 2022.
Que los avances logrados por Tsui, Riordan y Collins aún arrojen nuevos conocimientos habla de su importancia y relevancia continua en la ciencia y la medicina. Las vidas mucho más largas de las personas con fibrosis quística hablan de su gran importancia para los pacientes y sus familias.
John Bergeron agradece a Kathleen Dickson como coautora.
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Nueva esperanza para la fibrosis quística Proporcionado por The Conversation
Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.
Cita: Resolver el rompecabezas de la fibrosis quística y sus tratamientos es un avance digno del Premio Nobel (21 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/ 2022-01-puzzle-cystic-fibrosis-treatments-nobel.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.