Surge un nuevo enfoque para clasificar y tratar mejor los tumores cerebrales
Dr. Jin-Xiong She y el estudiante de MD/PhD Paul Tran. Crédito: Kim Ratliff, fotógrafa de la Universidad de Augusta.
Una mirada al ARN nos dice lo que nuestros genes le dicen a nuestras células que hagan, y los científicos dicen que mirar directamente el ARN de las células tumorales cerebrales parece proporcionar evidencia objetiva y eficiente para clasificar mejor un tumor y los tratamientos más efectivos.
Los gliomas son el tipo de tumor cerebral más común en adultos, tienen una amplia variedad de resultados posibles y tres subtipos, desde los astrocitomas y oligodendrogliomas generalmente más tratables hasta los glioblastomas típicamente más letales.
Facultad de Medicina Los científicos de Georgia informan en la revista Scientific Reports que su método, que produce lo que se denomina un perfil transcriptómico del tumor, es particularmente hábil para reconocer algunos de los tumores más graves, dice Paul MH Tran, MD/Ph.D. estudiante.
Actualmente, los gliomas se clasifican a través de la histología, principalmente la forma o morfología que los patólogos ven cuando observan las células cancerosas bajo un microscopio, así como la identificación de las mutaciones genéticas conocidas que causan cáncer presentes.
«Estamos agregando un tercer método», dice el Dr. Jin-Xiong She, director del Centro MCG de Biotecnología y Medicina Genómica, erudito eminente de Georgia Research Alliance en medicina genómica y autor correspondiente del estudio. Tran, quien está haciendo su Ph.D. trabaja en el laboratorio de She, es el primer autor.
Si bien la mayoría de los pacientes tienen ambos métodos de clasificación actuales, a veces hay hallazgos inconsistentes entre los dos grupos, como la patología tradicional que encuentra que un cáncer es un glioblastoma cuando el estudio de mutación no lo hizo y viceversa, e incluso cuando dos patólogos observan las mismas células tumorales cerebrales bajo un microscopio, dicen los científicos.
Para ver más directamente lo que está haciendo una célula cancerosa, optaron por observar en la expresión génica relativamente inexplorada, más específicamente el ARN aguas abajo de un paso, que indica hacia dónde se dirige la célula. La expresión de ADN es igual a ARN, ya que el ADN produce ARN, que produce proteínas, que determinan la función celular. Una forma en que el cáncer prospera es mediante la alteración de la expresión génica, subiendo algunos y bajando o apagando otros.
Sospechaban que el nuevo enfoque proporcionaría información adicional sobre el tumor, continuaría evaluando la eficacia de los métodos de clasificación existentes y probablemente identifique nuevos objetivos de tratamiento.
«El ARN sería una instantánea de lo que es alto y lo que es bajo actualmente en esas células gliales a medida que se eliminan del cuerpo», dice Tran. «En realidad, están analizando cuántas copias de los genes relevantes del ARN están produciendo. Normalmente, esa expresión genética determina todo, desde el color de tu cabello hasta cuánto pesas», dice. «El perfil transcriptómico cuenta la cantidad de copias de cada gen que tienes en la célula».
Las células gliales, cuyo trabajo es apoyar a las neuronas, tienen una expresión génica estrictamente regulada que les permite hacer precisamente eso. . Con el cáncer, una de las primeras cosas que sucede es la cantidad de copias de ARN de cada gen que las células están haciendo y la función celular importante cambia con ello. «Cambias la expresión génica para convertirla en algo diferente», dice.
El perfil transcriptómico comienza como los otros métodos con una muestra del tumor del cirujano, pero luego pasa por un proceso automatizado para extraer el ARN, que es puesto en un instrumento que puede leer los niveles de expresión génica para los diferentes genes. Las enormes cantidades de datos generados luego se introducen en un algoritmo de aprendizaje automático desarrollado por Tran, que calcula el subtipo de glioma más probable y un pronóstico asociado con él.
Comenzaron con el programa The Cancer Genome Atlas (TCGA) y el Repositorio de Datos Moleculares de Neoplasia Cerebral (REMBRANDT), dos conjuntos de datos que ya habían hecho el trabajo de analizar el ARN y también proporcionaron información clínica relacionada, incluidos los resultados de más de 1400 pacientes con gliomas. Tran, She y sus colegas usaron su algoritmo para descubrir patrones de expresión génica y usaron esos patrones para clasificar a todos los pacientes con glioma sin ningún otro aporte. Luego compararon los tres principales subtipos de glioma que surgieron con los métodos de clasificación estándar.
Su clasificación transcriptómica coincidió en aproximadamente un 90 % con el enfoque tradicional que observa las células bajo un microscopio y aproximadamente un 93 % de acuerdo con la observación de mutaciones genéticas. , Ella dice. Encontraron una discrepancia de alrededor del 16 % entre las dos medidas estándar.
«Los tres métodos no concuerdan en alrededor del 10-15 % de los pacientes», dice, pero señala que el análisis más preciso entre los tres deberían ser suyos porque su método es mejor que los demás para predecir la supervivencia.
Y las discrepancias que encontraron entre los métodos de clasificación podrían ser significativas para algunos pacientes a pesar de los porcentajes cercanos.
«Encontramos nuestro método puede tener algunas ventajas porque descubrimos que algunos pacientes en realidad tenían un peor pronóstico que podía identificarse con nuestro método, pero no con los otros enfoques», dice Tran.
Como ejemplo, los pacientes con una mutación en un gen llamado IDH, o isocitrato deshidrogenasa, por lo general tienen un astrocitoma u oligodendroglioma, que generalmente responden mejor al tratamiento y tienen mejores tasas de supervivencia que los glioblastomas. Sin embargo, también descubrieron que incluso algunos gliomas de menor grado con esta mutación IDH pueden progresar a lo que se denomina glioblastoma secundario, algo que es posible que no se detecte con los otros dos métodos. La mutación IDH es rara en los glioblastomas primarios, señala Tran.
Usando las técnicas estándar, que observan una instantánea en el tiempo, estos astrocitomas que progresan a glioblastomas más letales se clasificaron como tumores menos graves en 27 pacientes. . «Ese fenómeno de progresión se conoce, pero nuestra técnica es mejor para identificar esos casos», dice Tran.
Un análisis adicional también encontró que alrededor del 20 % de los pacientes con peor pronóstico tenían mutaciones en la región promotora de TERT. gene. El gen TERT es mejor conocido por producir telomerasas, enzimas que permiten que nuestros cromosomas mantengan una longitud saludable, una longitud que se sabe que disminuye con la edad. Se sabe que la función TERT es secuestrada por el cáncer para permitir la proliferación celular interminable que es un sello distintivo del cáncer. Esta mutación generalmente no está presente en un glioma que comienza como un glioblastoma más agresivo e implica que una mutación en el promotor TERT es importante en la progresión del glioma, dicen.
«La implicación sería que si tiene inhibidores u otra cosa que se dirige al gen TERT, entonces es posible que pueda evitar que algunos de esos casos tengan un peor pronóstico», dice Tran.
Estos hallazgos también apuntan a las fortalezas de los diferentes métodos de clasificación , en este caso, lo que sugiere que la clasificación por mutación puede no detectar estos tumores cerebrales más agresivos, sino que su nuevo método transcriptómico, así como el enfoque más antiguo de observar las células cancerosas bajo un microscopio, son mejores para hacer esta importante distinción.
«Se sabe que cierta proporción de los gliomas de bajo grado pueden progresar hasta convertirse en glioblastomas y esos son algunos de los que a veces pueden identificarse erróneamente con las técnicas originales», dice Tran. «Usando nuestro método de expresión génica, los encontramos a pesar de que algunos de ellos tienen la mutación IDH».
Todas estas variaciones tienen grupos como la Organización Mundial de la Salud que piden mejores formas de determinar los pacientes con IDH de mal pronóstico. escribe. Otras variaciones incluyen algunos glioblastomas con el gen IDH normal que tienen uno de los peores pronósticos para los gliomas, pero hay un subgrupo de glioblastomas que actúan más como astrocitos y tienden a tener un mejor pronóstico.
Ahora que el MCG El equipo tiene una mejor indicación de qué pacientes tendrán un peor pronóstico, los próximos pasos incluyen descubrir por qué y tal vez qué se puede hacer.
Además de la precisión del pronóstico, una segunda forma de evaluar un método de clasificación de tumores es si te indica mejores opciones de tratamiento, dice, hacia las que ahora se están moviendo. Señala que la mayoría de los medicamentos y muchas de nuestras acciones, como el ejercicio y lo que comemos, alteran la expresión de ARN.
«En este momento, si alguien nos proporciona datos de expresión de ARN de pacientes en cualquier parte del mundo, podemos rápidamente decirles qué subtipo de glioma es más probable», dice Tran. El hecho de que el equipo que puede examinar la expresión del ARN esté cada vez más disponible debería hacer que los perfiles transcriptómicos estén más disponibles, afirman.
Los gliomas son tumores de células gliales que incluyen astrocitos, oligodendrocitos y células microgliales células cerebrales que superan en número a las neuronas y cuyo trabajo normal es rodear y apoyar a las neuronas.
La identificación de las mutaciones del gen IDH en las células ya ha hecho que la clasificación estándar del glioma sea más sistemática, dicen los científicos. La mutación se puede identificar mediante la tinción de la placa de biopsia o mediante la secuenciación.
También se ha avanzado mucho en el uso del aprendizaje automático para automatizar y objetivar el diagnóstico de cáncer y la subtipificación que escriben, incluidos los glioblastomas. Los glioblastomas se han caracterizado mediante análisis basados en transcriptomas, pero no todos los gliomas, como el estudio actual.
Como la mayoría de los genes, el gen IDH normalmente tiene muchas funciones en el cuerpo, incluido el procesamiento de glucosa y otros metabolitos para una variedad de de tipos de células. Pero cuando muta, puede volverse destructivo para las células, produciendo factores como especies reactivas de oxígeno, que dañan el ADN y contribuyen al cáncer y otras enfermedades. Estas mutaciones pueden resultar con la edad y/o exposiciones ambientales. Los inhibidores de IDH se encuentran en ensayos clínicos para una variedad de cánceres, incluidos los gliomas.
También está surgiendo una mayor comprensión de la importante metilación del ADN que ocurre en el cáncer, que altera la expresión génica, lo que resulta en cambios como el silenciamiento de genes supresores de tumores y produciendo mutaciones genéticas adicionales que causan cáncer.
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Uno de cada cinco cánceres cerebrales es provocado por mitocondrias hiperactivas Más información: Paul MH Tran et al. Análisis comparativo del perfil transcriptómico, histología y mutación IDH para la clasificación de gliomas, Scientific Reports (2020). DOI: 10.1038/s41598-020-77777-6 Información de la revista: Informes científicos
Proporcionado por Medical College of Georgia en la Universidad de Augusta Cita: Surge un nuevo enfoque para mejorar clasificar, tratar tumores cerebrales (2021, 19 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-approach-emerges-brain-tumors.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.