Un estudio encuentra que el ADN ‘basura’ saltante es una nueva causa de cáncer cerebral infantil
Crédito: Unsplash/CC0 Dominio público
Los científicos han encontrado una nueva causa de cáncer cerebral pediátrico agresivo. El estudio del St. Jude Children’s Research Hospital es el primero en documentar cómo un transposón, una pieza de ADN que «salta» alrededor del genoma, puede donar su promotor para impulsar la expresión de un oncogén. El trabajo fue publicado recientemente en Acta Neuropathologica.
Los transposones son secuencias móviles repetitivas dispersas por todo el genoma que constituyen aproximadamente el 17 % del genoma humano. Long Interspersed Element-1 (LINE-1 o L1) es el único transposón activo de forma autónoma en humanos. Un genoma humano promedio contiene aproximadamente 80-100 L1 activas con la capacidad de «saltar» (retrotransponer). Como la mayoría de los genes humanos, las L1 tienen segmentos de ADN que regulan la expresión de los genes necesarios para la retrotransposición. Uno de esos elementos reguladores se llama promotor, que inicia la expresión génica en un sitio particular. En este estudio, los científicos encontraron que la retrotransposición de L1 proporcionó un promotor activo para un oncogén, FOXR2. Esto condujo a la sobreexpresión de FOXR2 y, en última instancia, al cáncer.
«El mecanismo de ‘donación’ del promotor L1 es completamente novedoso», dijo el coautor correspondiente Jinghui Zhang, Ph.D., presidente de St. Jude Computational Biología. «Nuestro estudio abre la puerta para que las personas investiguen este mecanismo en el inicio del cáncer y otras enfermedades. Esto puede requerir el desarrollo o la mejora de métodos computacionales para detectar tales eventos».
Una clasificación de cáncer desconcertante
La investigación comenzó cuando un paciente de cáncer pediátrico llegó a la clínica con un glioma de alto grado. Los médicos y científicos quieren encontrar la causa subyacente de los gliomas de alto grado porque son cánceres cerebrales agresivos que a menudo son resistentes al tratamiento.
Normalmente, los patólogos observan un tipo particular de modificación química del ADN, llamada metilación. , como el estándar de oro para clasificar los tumores cerebrales, y compararlo con la histopatología para clasificar el cáncer. Esta clasificación ayuda a guiar los tratamientos. En este caso, el patrón de metilación y la histopatología no coincidían, por lo que el tumor no se clasificó.
«Desde una perspectiva clínico patológica, el tumor parecía un glioma de alto grado, pero muestra el perfil de metilación de un tumor embrionario del sistema nervioso central con activación de FOXR2, que es muy raro», dijo el coautor correspondiente Jason Chiang, MD, Ph.D., Departamento de Patología de St. Jude. «Eso nos llevó a estudiar este tumor porque sugiere que la alta expresión de FOXR2 es el evento impulsor».
Los investigadores estaban intrigados por la falta de coincidencia que presentaba la muestra, especialmente la expresión de FOXR2. FOXR2 es un tipo de proteína llamada factor de transcripción, que se une al ADN y altera la expresión de otros genes. Por lo tanto, parecía probable que FOXR2 estuviera impulsando el cáncer. Pero los investigadores necesitaban averiguar por qué se sobreexpresaba.
El grupo de Zhang no pudo identificar por qué se activó usando los algoritmos computacionales disponibles. Por lo tanto, los investigadores observaron de cerca los datos de secuencia sin procesar.
La basura de un algoritmo es el tesoro de un científico
Los L1 se han informado anteriormente como impulsores del cáncer cuando su retrotransposición interrumpe la función normal del gen, por ejemplo, la correcta expresión de supresores de tumores. Sin embargo, antes de este trabajo, no había informes científicos sobre los eventos de donación del promotor L1 que impulsan la expresión del oncogén, ya que normalmente la región promotora se pierde durante la retrotransposición a una nueva región de ADN.
Dentro de algunos de los datos que un algoritmo de mapeo estándar normalmente se recorta, Zhang y el becario postdoctoral Xiaolong Chen, Ph.D., reconocieron que el patrón recortado en el ADN parecía un L1 dentro del gen FOXR2. En un momento de casualidad, Diane Flasch, Ph.D., becaria postdoctoral que trabajó anteriormente con L1, reconoció los signos de un elemento regulador de L1. Los investigadores realizaron una técnica especial que secuencia regiones más largas de ADN para decodificar la estructura de este L1 retrotranspuesto en FOXR2.
Los científicos utilizaron muestras obtenidas a lo largo del tiempo para saber cuándo se produjo la retrotransposición durante el desarrollo del tumor. La donación del promotor de L1 ocurrió antes que otras mutaciones asociadas con el cáncer, por lo que probablemente fue el evento impulsor que causó el cáncer.
Dado que nunca se sospechó que los elementos reguladores de L1 insertados estuvieran involucrados en la tumorigénesis, los algoritmos computacionales existentes fueron no está diseñado para detectar tal evento. Se necesitó una mente humana para ver y comprender el patrón por primera vez.
«Los científicos deben estar atentos a todas las posibilidades», dijo Chiang. «No filtre información que crea que es basura. A veces, el oro está en la basura».
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El estudio epigenético proporciona nuevos conocimientos sobre los orígenes del glioma Más información: Diane A. Flasch et al, La adquisición del promotor somático LINE-1 impulsa la activación oncogénica de FOXR2 en un tumor cerebral pediátrico , Acta neuropatológica (2022). DOI: 10.1007/s00401-022-02420-9 Proporcionado por St. Jude Childrens Research Hospital 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-junk-dna-childhood-brain-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.