Un nuevo actor vital en la enfermedad de injerto contra huésped y el rechazo de trasplantes de órganos
Crédito: Michigan Medicine
Un ARN largo no codificante cuya función se desconocía anteriormente resulta ser vital en la movilización de la respuesta inmunitaria después de una lesión ósea. trasplante de médula o trasplante de órgano sólido.
Esta molécula de ARN, catalogada en bases de datos científicas simplemente como Linc00402, ayuda a activar defensores inmunitarios conocidos como células T en respuesta a la presencia de células humanas extrañas, según un nuevo estudio realizado por investigadores del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan y Michigan Medicina.
La investigación, que incluyó muestras de más de 50 pacientes que se sometieron a un trasplante de médula ósea o de corazón, sugiere que la inhibición terapéutica del ARN podría mejorar los resultados para los receptores de trasplantes. Sus hallazgos aparecen en Science Translational Medicine.
El autor principal del estudio, Daniel Peltier, MD, Ph.D., es médico pediátrico de trasplante de médula ósea en la UM.
«Vemos mucho de la enfermedad de injerto contra huésped o GVHD, que es una complicación potencialmente fatal que puede ocurrir después del trasplante cuando las células T en la sangre del donante ven las células del receptor del trasplante como invasores y las atacan», dice. «Desafortunadamente, los medicamentos que usamos para prevenir la GVHD suprimen el sistema inmunitario y pueden aumentar el riesgo de una recaída o infección del cáncer, y también tienen otros efectos secundarios».
Al profundizar en la biología , Peltier y sus colegas esperaban encontrar una forma de dirigirse solo a los componentes problemáticos del sistema inmunitario que causan la EICH.
Una razón para observar este tipo particular de molécula de ARN es que tienden a expresarse solo por un número limitado de tejidos en un número limitado de contextos, explica el autor principal del estudio Pavan Reddy, MD, subdirector del Rogel Cancer Center y jefe de división de hematología/oncología en Michigan Medicine.
«Entonces, a diferencia de muchos ARN, que se expresan en todo tipo de células por todo tipo de seres vivos, los ARN largos no codificantes ofrecen la posibilidad de que podamos atacarlos de una manera relativamente única y específica de la enfermedad», dice. /p>
Significado: si los médicos pueden encontrar una manera de poner a cero y cortocircuitar Debido a la tendencia de las células T a volverse agresivas en respuesta al trasplante, es posible que no necesiten suprimir el sistema inmunitario del paciente de una manera más general que lo deje susceptible a una infección o a un nuevo crecimiento de su cáncer.
El Los investigadores tienen la esperanza de que los descubrimientos también puedan usarse para ayudar a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar GVHD.
Encontrar Linc00402
Se ha realizado muy poco trabajo previo para examinar el papel de la no codificación ARN en células T humanas, especialmente en contextos clínicamente relevantes, dice Reddy.
«Nuestro laboratorio estudia el trasplante de médula ósea, que es un proceso mediado por células T», dice. «Saber más sobre cómo funcionan las células T nos ayudará a hacer que los trasplantes de médula ósea, o cualquier inmunoterapia, sean más eficaces».
El proyecto de investigación comenzó con una base de datos de muestras de sangre de una variedad de pacientes que se habían sometido a un trasplante de médula ósea en Michigan Medicine. Algunos pacientes tenían donantes muy compatibles, mientras que otros tenían lo que los médicos llaman donantes no compatibles.
«La idea general era: si se toma una célula T de un individuo y se la coloca en otro individuo, ¿qué sucede con su perfil de ARN?» dice Reddy.
Luego, usando secuenciación de ARN, el equipo de investigación buscó patrones en los pacientes de trasplante de médula ósea. Sus hallazgos fueron validados en otras dos cohortes de pacientes utilizando diferentes metodologías.
«Queríamos asegurarnos de que lo que estábamos viendo no fuera solo una casualidad o un artefacto de un enfoque», dice Reddy. «Y así es como encontramos este ARN en particular, Linc00402. Es el que se mantuvo constante a través de las diversas cohortes que examinamos y las diversas formas en que observamos las cosas».
Los investigadores de trasplante de médula ósea también colaboraron con el laboratorio del coautor Daniel Goldstein, MD, director del programa Biología del Envejecimiento Cardiovascular de Michigan, para ver si los resultados eran válidos para los pacientes con trasplante de corazón. Y resulta que sí.
«Así que eso realmente nos dijo que estos ARN largos no codificantes son exclusivos de las células T que responden a la extrañeza, tanto en el contexto del trasplante de médula ósea como en el trasplante de órganos sólidos». dice Reddy. «Este es precisamente el tipo de colaboración interdisciplinaria que solo puede ocurrir en un lugar como UM».
Sondeando los misterios de Linc00402
Dado que Linc00402 se activa incorrectamente en presencia de células extrañas, los investigadores también realizaron experimentos para ver si veían la misma respuesta en presencia de otro tipo de invasor: una infección viral. Pero no observaron niveles elevados de ARN en respuesta al virus.
«Esto sugiere fuertemente que esta desregulación es un cambio que solo se ve cuando se coloca una célula T de un ser humano en otro, » dice Reddy.
A través de una serie de experimentos, los investigadores profundizaron en el ARN y su comportamiento. Usaron herramientas genéticas como CRISPR y gapmers para silenciar el gen que lo produce y lentivirus para amplificarlo. Y esto reveló que Linc00402 juega un papel clave en la capacidad de las células T para responder a una amenaza proliferando.
En colaboración con el laboratorio del coautor Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., director de en el Centro de Patología Traslacional de Michigan, encontraron que dentro de cada célula, el ARN se expresa principalmente en el citoplasma.
«Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que la función normal del ARN es ayudar con la señalización celular después de la activación del Células T», agrega Peltier.
Si bien muchos ARN no codificantes largos son específicos de especie y de tejido, Linc00402 está presente y regula las mismas funciones en ratones. Este sorprendente detalle allana el camino para estudios en modelos animales que podrían acelerar el progreso de trasladar estos descubrimientos de laboratorio a la cabecera de la cama, dicen los investigadores. (El hecho de que se conserve entre especies es otra pista de su importancia funcional, señala Peltier).
A medida que salen a la luz estos nuevos detalles sobre Linc00402, los investigadores también proponen darle al ARN un nombre más fácil de recordar. . En el estudio, proponen llamarlo ReLot, por el ARN regulador largo no codificante de las células T.
«Los científicos han comenzado a decodificar la importancia de algunas de estas partes del genoma que no codifican para proteínas», dice Peltier. «Realmente solo ha sido desde la secuenciación robusta del transcriptoma que nos dimos cuenta de que el 80-90% que pensábamos que era ‘ADN basura’ definitivamente no es basura».
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La activación de STING reduce la enfermedad de injerto contra huésped en un modelo de ratón Más información: Daniel Peltier et al, RNA-seq de células T humanas después del trasplante de células madre hematopoyéticas identifica Linc00402 como regulador de la aloinmunidad de las células T, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz0316 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Michigan Cita: Un actor nuevo y vital en la enfermedad de injerto contra huésped y rechazo de trasplante de órganos (2021, 17 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-vital-player-graft-versus-host-disease-transplant.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.