Una nueva investigación explora la aneuploidía en los cánceres de niños y jóvenes
Crédito: Kanyanat Wongsa, Shutterstock.com
El cáncer sigue siendo la principal causa de muerte por enfermedad en niños y jóvenes en el Reino Unido. Es un claro recordatorio de cuánto trabajo queda por hacer y por qué Cancer Research UK (CRUK) está haciendo del cáncer pediátrico una prioridad. Nos reunimos con la profesora Christine Harrison para conocer su premio a la innovación Cancer Research UKChildren with Cancer UK.
Llevar la investigación básica a la vida real de los niños en la clínica ha sido una fuerza impulsora para la profesora Christine Harrison durante una carrera de exploración de anomalías cromosómicas en los cánceres de niños y jóvenes.
Ella y sus colaboradores son uno de los cinco equipos que reciben un premio a la innovación Cancer Research UKChildren with Cancer UK, nuestro primer plan de financiación dedicado a la investigación del cáncer pediátrico y parte de nuestra estrategia de investigación renovada para el cáncer en niños y jóvenes.
Junto con sus compañeros colaboradores, el profesor Jonathan Higgins, biólogo de células moleculares de la Universidad de Newcastle, y el profesor Steve Clifford, oncólogo pediátrico, la investigación de Christine tiene como objetivo comprender los mecanismos que causan las aneuploidías en los cánceres de niños y jóvenes. No solo para obtener una comprensión de cómo conducen a la enfermedad, sino también, en última instancia, para identificar posibles oportunidades terapéuticas que, si se aplican lo suficientemente temprano, pueden prevenir el desarrollo de algunos tipos de cáncer.
Enigma cromosómico
Las aberraciones cromosómicas fueron una de las primeras características descritas en las células cancerosas, pero se ha debatido durante mucho tiempo si la desviación en el número de cromosomas es una causa o una consecuencia de la enfermedad. .
«Es el huevo o la gallina, ¿verdad?», bromea Christine. «Creo que la aneuploidía da lugar al cáncer y que algo da lugar a la aneuploidía. La pregunta es, realmente: ¿existe un factor predisponente que inicie la aneuploidía? Eso es lo que estamos buscando en este trabajo».
El proyecto de tres años reunirá la experiencia de Christine en leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la experiencia de Steve Clifford en meduloblastoma, ambos caracterizados por aneuploidía. Jonathan Higgins, experto en control mitótico, ingresa por primera vez al campo de la oncología pediátrica. Brindará información esencial sobre las causas de las aneuploidías, en particular del cromosoma 21 (LLA) y el cromosoma 7 (meduloblastoma).
La primera orden del día será identificar cualquier factor genético que confiera una predisposición a la mala segregación cromosómica, un error en la división celular que puede proporcionar el vínculo genómico con la causa de la aneuploidía. La clave de esto, dice Christine, es una extensa base de datos de muestras de pacientes secuenciados. «Hemos recopilado grandes conjuntos de datos de estudios genómicos, trabajando en estrecha colaboración con colegas en Estados Unidos, Japón y China que contribuyen con sus datos. La extracción de estos datos nos permitirá profundizar en algunos factores predisponentes que podemos probar».
Una vez que el equipo haya identificado los vínculos genómicos que predisponen a la aneuploidía, planean examinar qué efecto tienen en la división celular en células cultivadas, un salto que claramente entusiasma a Christine: «En lugar de buscar posibles factores predisponentes, vamos a aún más al observar las diferencias que esto hace en la división celular, lo que no creo que nadie haya hecho antes».
Simple en teoría, pero hay desafíos con este enfoque. El menor de los cuales, dice Christine, es el hecho de que la biología del cáncer rara vez es clara y ordenada. «No creemos que sea un solo gen defectuoso en el cromosoma 21 sino una combinación, pero no sabemos qué combinación, por lo que si podemos tomar tres o cuatro genes e insertarlos en las células, podemos observar cómo se comportan las células». p>
Hackear células
Entonces, el truco aquí es crear estas construcciones de expresión multigénica y luego entregarlas en líneas celulares. Para hacerlo, el equipo está recurriendo a los cromosomas artificiales humanos (HAC).
Desarrollados por primera vez hace casi 30 años, los HAC son moléculas de ADN creadas artificialmente en efecto, mini-cromosomas que permiten la entrega y expresión de longitud completa genes humanos de cualquier tamaño en células humanas in vitro. Es esta capacidad de transportar una gran carga genética, incluidos los elementos reguladores, lo que es vital para importar las combinaciones de oncogenes candidatos que el equipo quiere examinar. Como no requieren integración en los cromosomas del huésped, los HAC también evitan problemas de mutagénesis por inserción.
Estas ventajas sobre los vectores virales permitirán al equipo crear los ensayos funcionales más importantes para monitorear el crecimiento y la supervivencia de los línea celular.
«Está muy bien encontrar un gen relevante, pero necesitamos saber cómo funciona y cuál es su papel dentro del cáncer», dice Christine. «Al modificar nuestros genes predisponentes en células vivas en cultivo usando HAC, podemos observar su comportamiento. Es un desafío técnico, pero creo que es posible».
La administración y expresión de oncogenes candidatos podría revelar hasta qué punto qué aneuploidía en estos cánceres y posiblemente en otros dependen de múltiples genes impulsores.
«Si podemos demostrar que no es un solo gen el que impulsa la enfermedad, entonces creo que ese será probablemente el caso para una gran cantidad de cánceres», dice Christine. «Entonces, si podemos lograr este objetivo para la aneuploidía en la LLA infantil y el meduloblastoma, entonces no veo por qué no funcionará en todos los cánceres que tienen aneuploidía como parte de su composición genética».
Y aunque esta es una investigación basada en bancos como siempre, Christine está mirando hacia la clínica. Si el equipo descubre la combinación correcta de genes que causan la aneuploidía que se observa en estos cánceres infantiles, existe la esperanza de que este hallazgo conduzca a nuevos enfoques terapéuticos. «La manipulación de la división celular de células cultivadas en función de la composición genética de pacientes con cáncer individuales puede hacer posible descubrir un mecanismo preventivo», dice. «Si podemos encontrar terapias que se dirijan a estas combinaciones de genes, potencialmente podremos erradicar las células que las portan».
Sin embargo, cuando se trata de la prevención del cáncer, Christine sabe que la ambición debe medirse con pragmatismo. «Obviamente, es muy difícil prever la prevención de este tipo de cáncer, pero si podemos comenzar a comprender cómo se desarrolla, al menos podemos esperar brindar una detección temprana de la enfermedad».
Eso, por supuesto, sigue siendo increíblemente impactante La detección temprana del cáncer es vital para mejorar los resultados de los pacientes. El equipo espera poder refinar la clasificación tanto de la LLA como del meduloblastoma para mejorar la estratificación del riesgo y, en consecuencia, el tratamiento. Diferentes anomalías cromosómicas pueden predecir cómo responderá un niño al tratamiento, lo que significa que comprenderlas tiene un valor pronóstico real.
Un verdadero desafío
La LLA en niños es un buen ejemplo de algunas Desafíos en torno a los cánceres infantiles. Si bien hasta el 90% de los casos pueden tratarse, el tratamiento suele ser tóxico con efectos secundarios desagradables a largo plazo. Un enfoque preventivo basado en el trabajo de Christine podría conducir a prácticas clínicas que cambien la vida de los pacientes jóvenes a los que se les diagnostica LLA, especialmente si se puede prevenir la recaída de los pacientes con aneuploidía.
Si tiene éxito, el equipo será el primero aplicar un modelo de expresión multigénica al análisis funcional de la LLA y el meduloblastoma, lo que podría identificar objetivos específicos de aneuploidía para un tratamiento eficaz. Este plan de investigación es audaz. Y, como toda investigación audaz, conlleva no solo un potencial increíble, sino también un riesgo de fracaso.
Entonces, ¿cómo se mantiene motivada Christine incluso a pesar de los reveses? «Para ser un científico investigador exitoso, tienes que aceptar las decepciones en el camino. Si tengo una idea, me gusta poder llevarla a cabo y para este proyecto cuento con el apoyo de un equipo realmente fantástico», dice animadamente. «Si podemos encontrar un mecanismo subyacente que cause aneuploidía en las primeras etapas del desarrollo, o alrededor del nacimiento, y si luego podemos tratarlo, eso sería maravilloso».
Explorar más
Un nuevo estudio revela una vulnerabilidad de las células cancerosas Proporcionado por Cancer Research UK Cita: Una nueva investigación explora la aneuploidía en los cánceres de niños y jóvenes (2021, 18 de marzo) recuperado 30 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-explores-aneuploidy-children-young-people.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.