Análisis genómico en profundidad de un carcinoma raro

Alteraciones genómicas en carcinomas neuroendocrinos del sistema gastrointestinal (GIS-NECs). A. Panorama de alteraciones genómicas en muestras de pacientes con GIS-NEC. La oncoparcela izquierda muestra datos de secuenciación del genoma completo (WGS) y datos de expresión génica representativos obtenidos de muestras congeladas. Los casos están dispuestos de izquierda a derecha en orden descendente del número de variantes estructurales en cada órgano primario. Asteriscos, muestras de organoides. El oncográfico de la derecha muestra datos de secuenciación del exoma completo de un subconjunto de pacientes diferente de aquellos para los que se disponía de datos WGS. B. Tinción H&E e inmunomarcaje de sinaptofisina de organoides de doble knockout (TR-KO) de TP53 y RB1 antes y después de bloquear la señalización de Notch con un inhibidor de secretasa (DAPT). El número de células positivas para sinaptofisina aumentó con el tratamiento con el inhibidor de Notch. Barra de escala, 100 MC Análisis de conglomerados jerárquicos no supervisados con 2000 sondas de alta variante para la metilación del ADN en GIS-NEC. D. Integración de datos de matrices de metilación de ADN y RNA-seq que comparan GIS-NEC con tejidos normales. Los datos de RNA-seq se filtraron utilizando genes expresados diferencialmente (DEG) significativos (abs [log2FC]) 1 con valores significativos de tasa de descubrimiento falso (< 0,05). Los datos del ensayo de metilación del ADN se filtraron utilizando regiones metiladas diferencialmente (DMR) (abs [valor] 0,1) con adjPvals significativos (< 0,05). El área de la figura que muestra un alto nivel de expresión génica e hipermetilación contiene 199 DMR, de los cuales 39 (19,6 %) son factores de transcripción (TF, puntos rojos), incluidos SOX2 y ASCL1. Por el contrario, el área de la figura que muestra un alto nivel de expresión génica e hipometilación contiene 424 DMR, de los cuales 28 (6,6%) son TF. CHGA, cromogranina A. Esquema de los genes de fusión NET-AKR detectados en dos NEC gástricas. El gen transformante de neuroepitelioma 1 (NET1) es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina específico para RhoA. Ambos miembros de la familia 1 de aldo-ceto reductasa C3 (AKR1C3) y C4 (AKR1C4) son enzimas reductasas que desempeñan funciones críticas en la biotransformación de sustratos endógenos como los esteroides. Los genes quiméricos demuestran la fusión en marco del término amino de NET1 (exones 13) y el término carboxilo de AKR1C3 (exones 29) o el término carboxilo de AKR1C4 (exones 69). NLS, señal de localización nuclear; DH, homología Dbl; PH, homología pleckstrina; PDZ, densidad postsináptica 95; aa, aminoácidos. ECN gástrica con poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) [Caso NE002]. La profundidad de lectura a lo largo del genoma del poliomavirus se muestra en azul, y los pares de lectura que unen el genoma del poliomavirus y el sitio de integración en el cromosoma 8 se indican con líneas rojas. Los genes de poliomavirus están indicados por Antígeno T grande, Antígeno T pequeño, VP1, VP2 y VP3. Crédito: Shinichi Yachida et al., Cancer Discovery

Investigadores de la Universidad de Osaka investigaron una forma de cáncer altamente letal en un gran grupo de pacientes e identificaron los culpables genéticos que conducen a resultados mortales.

En un estudio publicado en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, investigadores de la Universidad de Osaka han revelado a fondo la base genética de la patogenia del carcinoma neuroendocrino (NEC) del sistema gastrointestinal, un cáncer raro y mortal. que es altamente resistente al tratamiento.

Los NEC son cánceres que se originan en la mayoría de los órganos epiteliales del cuerpo y con mayor frecuencia en el sistema digestivo, típicamente el páncreas. Además de que la NEC es un cáncer raro, los pacientes con NEC no suelen someterse a cirugía, por lo que es difícil encontrar muestras de tejido que puedan usarse con fines de investigación.

«Debido a esto, los cambios genéticos que contribuyen al desarrollo de este cáncer han permanecido en gran parte inexplorados hasta ahora», dice el autor principal del estudio, Shinichi Yachida. «Al participar en una colaboración internacional, pudimos realizar un análisis genómico completo de un número relativamente grande de casos».

Para investigar la base genética de NEC en estos pacientes, los investigadores realizaron una variedad de de análisis, incluida la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del transcriptoma, el análisis de metilación del ADN, el ensayo de la secuenciación de la cromatina accesible por transposasa y la secuenciación del exoma completo en muestras de tejido tomadas de los pacientes.

Diagrama esquemático de las alteraciones genómicas implicadas en la génesis del carcinoma neuroendocrino, tumor neuroendocrino pancreático y carcinoma neuroendocrino no pancreático del sistema gastrointestinal. NE-TFs, factores de transcripción de diferenciación neuroendocrina. Crédito: 2021 Shinichi Yachida et al., Cancer Discovery

«Los resultados nos brindaron un nivel de conocimiento sin precedentes sobre los mecanismos patogénicos de la NEC», afirma Tatsuhiro Shibata, autor principal. «Por ejemplo, descubrimos que los NEC pancreáticos son genéticamente distintos de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y pueden no estar involucrados en la misma carcinogénesis». Carcinoma neuroendocrino pancreático (Panc-NEC) en un paciente autopsiado. A. Modelo de evolución clonal propuesto según el árbol de linaje evolutivo basado en la frecuencia alélica variante de las mutaciones (LICHeE) en 20 regiones primarias y cinco metástasis hepáticas. Los números dentro de los círculos indican mutaciones utilizadas por LICHeE para inferir la estructura subclonal. Los colores de cada subdivisión describen los grupos de mutación que caracterizan a las células de esta subpoblación. Los números y colores dentro de los cuadrados indican los números de región que se muestran en B. y la composición de las subpoblaciones, respectivamente. Vista macroscópica de una sección de la mayor parte del Panc-NEC primario. Las diferentes áreas están marcadas con colores correspondientes a los subclones predichos basados en el árbol de linaje evolutivo. C. Vista microscópica de la región 12 del Panc-NEC primario (tinción H&E). El análisis del número de copias demostró que la duplicación del genoma completo ocurrió solo en las regiones adyacentes 12, 16 y 17. Se observó un componente de adenocarcinoma junto con NEC solo en la región 12. NEC, componente NEC; Ad., componente de adenocarcinoma. D. Gráfico circular que muestra la relación entre las mutaciones detectadas en el ADN libre de células plasmáticas y en muestras de tejido (20 regiones primarias y cinco metástasis hepáticas). Credit: 2021 Shinichi Yachida et al., Cancer Discovery

Las variantes estructurales, en las que parte de un cromosoma se inserta, elimina o invierte, fueron mucho más comunes en las NEC no pancreáticas que en las pancreáticas. Además, las NEC pancreáticas podrían clasificarse en dos grupos diferentes («tipo ductal» y «tipo acinar») en función de sus características genómicas. Curiosamente, los investigadores también identificaron niveles inusualmente altos de metilación en el promotor de un factor de transcripción asociado con NEC; un evento genético previamente desconocido donde dos genes se fusionaron, creando un nuevo gen híbrido que interrumpió la función celular; y eliminación de un factor de empalme de ARN que no se ha relacionado previamente con NEC.

«Nuestro estudio sugiere que surgen diferentes tipos de NEC debido a conjuntos muy diferentes de mutaciones impulsoras y cambios genómicos, lo que podría tener implicaciones importantes para el tratamiento de los pacientes», explica Yachida.

Dado que este es uno de los estudios más completos de este cáncer hasta la fecha, es probable que los hallazgos ayuden a desarrollar tratamientos nuevos y más efectivos para los pacientes afectados. Los medicamentos existentes podrían usarse en algunos de estos pacientes para atacar específicamente los cambios genómicos que conducen a la enfermedad, y los objetivos definidos en este estudio podrían incluso promover el descubrimiento de nuevos medicamentos.

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Revelando el gen mutado más común en todos los cánceres Más información: «Perfil genómico completo de carcinomas neuroendocrinos del sistema gastrointestinal», Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0669 Información de la revista: Cancer Discovery

Proporcionado por la Universidad de Osaka Cita: Análisis genómico en profundidad de un carcinoma (2021, 8 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-in-depth-genomic-analysis-rare-carcinoma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.