Diversificación de anticuerpos terapéuticos: de uno, vienen muchos con diferentes usos potenciales
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Un nuevo método para producir anticuerpos contra enfermedades podría resultar en una variedad más amplia de medicamentos para enfermedades infecciosas, inmunológicas y incluso el cáncer.
El sistema inmunitario produce naturalmente una enorme variedad de anticuerpos para combatir enfermedades. Los anticuerpos terapéuticosanticuerpos creados contra objetivos terapéuticos específicos se han utilizado durante décadas para acelerar el sistema inmunitario o calmarlo, según la enfermedad. Sin embargo, algunos no alcanzan el máximo potencial en términos de afinidad, fuerza de su unión a su objetivo y especificidad, su capacidad para reaccionar solo con su objetivo previsto.
«En este estudio encontramos una manera de aprovechar el poder del sistema inmunológico para modificar los anticuerpos terapéuticos», dice Frederick Alt, Ph.D., director del Programa de Medicina Celular y Molecular del Boston Children’s Hospital (PCMM), cuyo equipo desarrolló la técnica descrita en un artículo en PNAS.
Su equipo ha desarrollado un modelo de ratón productor de anticuerpos de «alto rendimiento» para generar variantes de anticuerpos con afinidades más altas o especificidades modificadas. Usaron el método con éxito para crear anticuerpos diversificados contra la PD1 humana, que inhibe las respuestas inmunitarias de las células T, como aquellas contra las células tumorales.
«En relación con las plataformas de desarrollo de anticuerpos in vitro, nuestro enfoque in vivo podría producen algunos anticuerpos que son más adecuados para aplicaciones clínicas», agrega Alt.
Cómo se fabrican los anticuerpos
Las células B producen anticuerpos al unir tres tipos de segmentos de genes en un proceso conocido como recombinación V(D)J. Como una tirada de dados, estos genes de variable (V), diversidad (D) y unión (J) se reorganizan para crear un gran número de combinaciones. Una vez ensamblados, estos segmentos de genes finalmente conducen a la creación de un gran catálogo, o repertorio, de anticuerpos que reconocen antígenos de patógenos infecciosos e incluso células cancerosas.
«Pero la mayor parte de la diversidad de anticuerpos no proviene de los diferentes V, D y J en sí mismos», dice Alt. En cambio, proviene de la actividad enzimática que cambia las uniones V(D)J donde se unen los segmentos del gen. «Eso crea millones y millones, tal vez miles de millones, de diversidad de anticuerpos veces mayor que las combinaciones de V, D y J», agrega.
Diversificación de anticuerpos
Basado en estos principios , el equipo desarrolló un enfoque de modelo de ratón humanizado para diversificar una versión de un anticuerpo terapéutico anti-PD1 estrechamente relacionado con el nivolumab, el anticuerpo aprobado por la FDA que se usa en inmunoterapia contra el cáncer, y producir variantes con nuevas propiedades. Primero, separaron el anticuerpo anti-PD1 en sus diversos segmentos de genes V, D y J e introdujeron más diversidad de unión cerca de la porción más variable del anticuerpo, el área del anticuerpo que se une a su objetivo o antígeno.
Luego se inmunizaron ratones vivos con el antígeno contra ese anticuerpo modificado. Luego, los ratones crearon un repertorio completo de diferentes versiones del anticuerpo. «Fuera de todo este conjunto de anticuerpos, surgieron muchas mutaciones que realmente cambiaron tremendamente la secuencia original», dice Alt. Luego, el equipo analizó la colección diversificada de anticuerpos, probándolos para diferentes propiedades, incluidas la afinidad y la especificidad.
Más anticuerpos, diferentes funciones
El método no solo produjo anticuerpos terapéuticos más diversos a partir de el anticuerpo anti-PD1 original, pero algunos de estos nuevos anticuerpos tenían propiedades diferentes. «Descubrimos que muchos de los nuevos anticuerpos pueden hacer lo mismo que nuestro anticuerpo original, lo que esperábamos», dice el coautor Ming Tian, Ph.D., del laboratorio Alt, «pero lo más interesante es que encontró anticuerpos que hacen exactamente lo contrario; en lugar de inhibir la actividad de PD1, la mejoró. Eso significa que puede darle otro uso a este nuevo tipo de anticuerpo anti-PD1». Por ejemplo, teóricamente podría usarse para suprimir la actividad de células T no deseada, como en enfermedades autoinmunes.
«Este documento sirve solo como el comienzo porque nos gustaría usar este método para crear muchos anticuerpos terapéuticos diferentes», explica Alt. Por ejemplo, su equipo ya está utilizando la técnica para crear anticuerpos contra las proteínas del SARS-CoV-2 para tratar la COVID-19.
Explorar más
Nuevo método facilita el desarrollo de fármacos basados en anticuerpos Más información: Ming Tian et al. Un método in vivo para diversificar las funciones de los anticuerpos terapéuticos, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2025596118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: Diversificación de anticuerpos terapéuticos: de uno, ven muchos con diferentes usos potenciales (2021, 30 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-diversifying-therapeutic-antibodies-potential.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.