Esperanza para los pacientes con cáncer de mama, pero con una advertencia cruel
Alan DAndrea de Dana-Farber describe cómo la investigación sobre la anemia de Fanconi condujo al descubrimiento de un fármaco prometedor contra el cáncer. Crédito: Rose Lincoln/Fotógrafo del personal de Harvard
El ensayo clínico de un antiguo antibiótico para un nuevo propósito ofrece esperanza a miles de pacientes con cáncer de mama resistente a los medicamentos cuyas remisiones tempranas han dado paso a tumores resurgentes.
La novobiocina alguna vez se usó en humanos, pero hoy en día se limita en gran medida a aplicaciones en animales, como el tratamiento de la mastitis en vacas lecheras. Se espera que su ensayo como medicamento contra el cáncer comience esta primavera en el Dana-Farber Cancer Institute. Si resulta efectivo, el hecho de que todavía se fabrique y ya esté aprobado en personas debería permitir que esté rápidamente disponible para los pacientes, dicen los organizadores del ensayo.
Si bien el descubrimiento de un agente anticancerígeno potencialmente poderoso en un El nicho veterinario puede parecer fortuito, se encuentra al final de una larga cadena de descubrimientos. Esa cadena ya ha profundizado nuestra comprensión de un grupo de cánceres de mama, ovario, páncreas y próstata bien conocidos que, en conjunto, afectan a más de 600 000 personas y matan a unas 140 000 cada año. Las investigaciones realizadas en las últimas décadas han revelado que la mitad de los cánceres de ovario, el 15 % de los cánceres de mama y próstata y el 10 % de los cánceres de páncreas comparten una falla en su mecanismo de reparación del ADN que los hace susceptibles a medicamentos como la novobiocina. El trabajo también ha demostrado que están relacionados con una enfermedad infantil rara, a menudo mortal, llamada anemia de Fanconi.
De hecho, los descubrimientos se remontan al sufrimiento de las familias con anemia de Fanconi, y dependen de un momento clave de dos décadas. hace en un campamento de verano de Maine donde los niños que sufren de anemia de Fanconi ofrecieron su sangre para la ciencia. La angustiosa ironía es que los tratamientos resultantes, que ahora ofrecen esperanza a miles de pacientes con cáncer, no solo son ineficaces para los niños Fanconi, sino que son potencialmente fatales.
«Esta es una enfermedad terrible», dijo Alan. D’Andrea, que dirige el Centro Susan F. Smith para el Cáncer de la Mujer de Dana-Farber y que ha trabajado en la anemia de Fanconi desde principios de la década de 1990. «Los niños tienen defectos de nacimiento. Tienen una fuerte disposición a desarrollar anemia y luego leucemia. Y sus células son súper sensibles a los agentes que dañan el ADN».
La condición es rara y genética. Como enfermedad recesiva, un niño debe heredar dos copias de un gen Fanconi, uno de cada padre, para que se desarrolle la afección. Afecta solo a uno de cada 130 000 nacimientos en los EE. UU. cada año, lo que se traduce en unos 28 niños, muchos de los cuales padecen baja estatura, microcefalia, rasgos faciales anormales u otros defectos congénitos. La anemia tiende a surgir alrededor de los 7 años, a menudo seguida de leucemia mieloide aguda y, finalmente, insuficiencia de la médula ósea. Muchos pacientes no llegan a la edad adulta y la edad promedio de muerte en 2000 era de 30 años.
D’Andrea, quien también dirige el Centro de Daño y Reparación del ADN de Dana-Farber, se interesó en la anemia de Fanconi en una moda indirecta. Mientras estudiaba en Quincy House en Harvard College a fines de la década de 1970, su madre desarrolló cáncer de mama. Se recuperó, pero el episodio despertó un interés que llevó a D’Andrea al laboratorio de William Haseltine en Dana-Farber, entonces llamado Sidney Farber Cancer Institute. Haseltine estaba estudiando la reparación del ADN, un tema que captó el interés de D’Andrea. La pareja fue pionera en el uso de nuevas herramientas de secuenciación de genes para investigar el daño y la reparación del ADN. Más tarde, mientras estudiaba en la Escuela de Medicina de Harvard, D’Andrea se interesó en la leucemia y luego, como profesor asistente en la Escuela de Medicina y Dana-Farber a principios de la década de 1990, en la anemia de Fanconi. D’Andrea pensó que una mejor comprensión de la afección podría no solo ayudar a quienes la padecen, sino también generar conocimientos ampliamente aplicables a las leucemias, que afectan a 61 000 estadounidenses y matan a 24 000 por año.
Los esfuerzos de D’Andrea fueron recibidos con entusiasmo. Las familias de los pacientes de Fanconi a menudo luchan solas, tratando de controlar una afección que los médicos suelen pasar desapercibida e ignorada por los investigadores. El Fanconi Anemia Research Fund tenía solo un año cuando D’Andrea se involucró en 1990, pero ya estaba comenzando a apoyar la investigación sobre la enfermedad.
«Conocí a Alan por primera vez en el año 1990; nuestra hija Katie murió en 1991», dijo Lynn Frohnmayer, una de las fundadoras del fondo. «Nos aconsejaron consultar con un experto en ADN de Harvard sobre su condición, así que hablamos con él durante mucho tiempo. Es difícil recordar un momento en el que no haya sido parte de lo que estábamos haciendo».
La comunidad no era menos importante que la investigación para las familias Fanconi, que se reunían anualmente en un campamento de verano en el lago Sebago de Maine.
«Iría a este campamento todos los veranos y enseñaría a las familias lo que sabíamos sobre la enfermedad», dijo D’Andrea, profesor de oncología radioterápica de la Sociedad Americana contra el Cáncer Alvan T. y Viola D. Fuller. «Al mismo tiempo, recolectábamos muestras de sangre de los niños o de los padres y, a veces, biopsias de piel. Asumimos en este punto que si pudiéramos clonar los genes que estaban involucrados en la anemia de Fanconi, podríamos descubrir algo muy fundamental sobre por qué estos niños contraen leucemia y también descubren algún tipo de vía de reparación del ADN».
El método de D’Andrea para identificar genes Fanconi defectuosos y usarlos para comprender la función del gen normal tomó tiempo, pero lentamente reveló los fundamentos genéticos de la enfermedad. . A medida que se descubrieron los genes de Fanconi, los científicos identificaron hasta ahora que el laboratorio de 23D’Andrea demostró cómo las proteínas que codifican trabajan juntas en una vía bioquímica necesaria para la reparación del ADN.
«Descubrimos que estos genes probablemente trabajan juntos de algún tipo de una vía de reparación genética del ADN y eso fue emocionante», dijo D’Andrea. «Pero era un campo atrasado de la investigación del cáncer. Daba charlas sobre la anemia de Fanconi en grandes reuniones y había 12 personas en la audiencia, y estaban leyendo el periódico, sin prestar atención».
A principios de la década de 2000, D’Andrea estaba en el campamento extrayendo sangre de una niña de 11 años que recientemente había desarrollado leucemia. Estaba hablando con su madre, que tenía unos 30 años, y notó que tenía el brazo en cabestrillo. Cuando ella dijo que se había sometido a una mastectomía después de un diagnóstico de cáncer de mama, despertó su interés.
A mediados de la década de 1990, los investigadores identificaron mutaciones en dos genes, BRCA1 y BRCA2, que aumentan el riesgo de cáncer de mama precoz. Los genes BRCA son supresores de tumores que desempeñan un papel en la reparación del ADN. En la mayoría de las mujeres, los genes BRCA saludables previenen los tumores al mantener el ADN funcionando correctamente. En las mujeres que heredan genes mutados, la reparación defectuosa del ADN abre la puerta al crecimiento del tumor.
El trabajo de D’Andrea durante la década anterior había señalado que la reparación defectuosa del ADN era la causa de la anemia de Fanconi, así que cuando escuchó la historia de la madre joven, algo hizo clic. Localizó al padre de la niña y le preguntó sobre su historia familiar. El hombre dijo que había estado sano, pero que su madre había muerto de cáncer de ovario.
Después de que D’Andrea corrió de regreso al laboratorio, él y sus colegas examinaron el ADN de las muestras de la niña. Descubrieron que tenía dos copias de un gen BRCA2 defectuoso para el cáncer de mama, uno heredado de cada padre.
«De repente, esta rara enfermedad, la anemia de Fanconi, y esta rara vía que hemos estado estudiando chocaron con el cáncer de mama y el cáncer de ovario». investigación del cáncer», dijo D’Andrea. «Y no solo esos cánceres en la población general, sino también BRCA2 y, posteriormente, BRCA1, genes extremadamente importantes de susceptibilidad al cáncer. Hoy lo llamamos la vía de la anemia de Fanconi/BRCA».
En retrospectiva, la conexión parece obvio, dijo D’Andrea.
«Habíamos estado estudiando todos estos otros genes de la anemia de Fanconi y sabíamos que ese proceso tenía algo que ver con la reparación del ADN. Tenía sentido. A veces, los descubrimientos más importantes de la ciencia son obvios cuando los golpeas. Te das cuenta de que este niño con anemia de Fanconi tenía mutaciones en el gen BRCA, por eso este niño tuvo cáncer. Cuando tienes cáncer de niño, tienes leucemia, no tienes cáncer de mama, no tienes cáncer de ovario. Leucemia, que era una forma muy grave de deficiencia de BRCA».
La investigación posterior descubrió que la vía de la anemia de Fanconi/BRCA estaba interrumpida no solo en algunos cánceres de mama y de ovario, sino también en un número significativo de cánceres de próstata y páncreas.
«Estos niños no solo tenían Fanco ni anemia, pero sus padres y abuelos tienen otros tipos de cáncer: mama, ovario y ahora conocemos cáncer de próstata y cáncer de páncreas», dijo D’Andrea. «Estas familias pobres, tienen hijos con anemia de Fanconi, una enfermedad infantil mortal, y sus hermanos mayores, padres, familiares mayores que tienen una mutación en uno de los genes, les da cáncer de mama, de ovario, de próstata, de páncreas». /p>
El descubrimiento de una vía común de reparación del ADN que relaciona la anemia de Fanconi con cánceres mortales atrajo la atención inmediata sobre la afección y la reparación del ADN como una característica común de algunos tipos de cáncer. También proporcionó una nueva forma de tratarlos. Investigaciones posteriores demostraron que los cánceres causados por mutaciones BRCA se vuelven más dependientes de otras vías de reparación del ADN. Se desarrollaron medicamentos llamados inhibidores de PARP para atacar una proteína clave en una vía de reparación del ADN de respaldo utilizada por los tumores con deficiencia de BRCA. Los inhibidores de PARP interrumpen rápidamente el crecimiento del tumor, lo que lleva a remisiones dramáticas, pero solo por un tiempo.
Entre un año y 18 meses después de que comienza el tratamiento con PARP, los tumores a menudo recurren a medida que el cáncer muta para usar una tercera vía de reparación del ADN, que se basa en una proteína llamada polimerasa theta. Para contrarrestar ese movimiento, D’Andrea recurrió a técnicas modernas de detección de fármacos, examinando la eficacia de miles de compuestos contra la polimerasa theta. La novobiocina subió a la cima. Ensayos posteriores en modelos de ratón confirmaron su eficacia, lo que condujo a los planes para el ensayo de primavera.
Si la novobiocina resulta ser una herramienta eficaz, los investigadores pasarán a examinar cómo responden los tumores con el tiempo y si finalmente pueden evadir la acción del fármaco. efectos mediante el uso de una de las otras vías de reparación del ADN del cuerpo, según Geoffrey Shapiro, vicepresidente senior de terapias de desarrollo de Dana-Farber y profesor de medicina que colabora con D’Andrea en el ensayo de novobiocina. Tener un medicamento adicional también permitirá a los investigadores explorar terapias combinadas que podrían ser más difíciles de superar para los tumores. Tales terapias ya están extendiendo la vida de muchos pacientes y, en algunos casos, reduciendo el cáncer a una enfermedad crónica.
«En última instancia, combinaremos todos estos inhibidores de la reparación del ADN para tratar de maximizar la respuesta desde el principio si es suficientemente seguro para hacerlo», dijo Shapiro. «Esta es nuestra próxima década de trabajo».
La anemia de Fanconi sigue siendo un objetivo para D’Andrea y otros investigadores. Gracias a los avances recientes, que incluyen mejores tasas de supervivencia para los trasplantes de médula ósea, más pacientes viven hasta los 30 años o más. Esta es una buena noticia para las familias, pero la amenaza del cáncer está siempre presente y viene con un giro cruel. Si bien los tratamientos como PARP y novobiocina surgieron de la ciencia relacionada con Fanconi, la diferencia clave entre los pacientes de Fanconi y otras personas con cáncer hace que esos tratamientos no solo sean inútiles sino potencialmente mortales para las personas con la afección.
Para la mayoría de los casos de cáncer pacientes, el defecto de reparación del ADN que es vulnerable a los inhibidores de PARP y, potencialmente, la novobiocina está en sus células tumorales, lo que crea objetivos para el tratamiento. En los pacientes de Fanconi, el defecto está presente en todo el cuerpo, lo que significa que los inhibidores atacarían todas sus células, no solo las cancerosas. Frohnmayer dijo que la quimioterapia y la radioterapia también son peligrosas para los pacientes de Fanconi, lo que limita las opciones de lucha contra el cáncer a un gran énfasis en la detección temprana y la cirugía mientras continúa la búsqueda de otros tratamientos.
«El primer gen se descubrió en 1992, así que estábamos en la oscuridad. Todo lo que teníamos eran estas horribles estadísticas», dijo Frohnmayer. «Hoy es mucho más esperanzador. La gente sabe que superar la parte del problema de la insuficiencia de la médula ósea es al menos una posibilidad, tal vez incluso una probabilidad. Estamos trabajando muy duro en el problema del cáncer. Y al menos puedes tener la esperanza de que, para cuando su hijo esté en peligro, habrá una mejor respuesta que la que tenemos hoy».
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El estudio identifica una nueva mutación genética asociada con la reparación defectuosa del ADN y la anemia de Fanconi Proporcionado por la Universidad de Harvard
Esta historia se publica por cortesía de Harvard Gazette, el periódico oficial de la Universidad de Harvard. Para noticias universitarias adicionales, visite Harvard.edu.
Cita: Esperanza para pacientes con cáncer de mama, pero con una advertencia cruel (15 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-breast -cancer-patients-cruel-caveat.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.