Fármaco experimental muestra potencial contra la enfermedad de Alzheimer
Autofagia mediada por chaperona en una neurona: una proteína chaperona (círculo rojo) que acompaña a una molécula de proteína tau dañada (verde) se acopla con un receptor LAMP2 (azul) en el lisosoma de la célula (naranja) y empuja la proteína tau dentro del lisosoma, donde se digiere. Crédito: Facultad de Medicina Albert Einstein
Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein han diseñado un fármaco experimental que revirtió los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer en ratones. El medicamento funciona al revitalizar un mecanismo de limpieza celular que elimina las proteínas no deseadas al digerirlas y reciclarlas. El estudio fue publicado en línea hoy en la revista Cell.
«Los descubrimientos en ratones no siempre se trasladan a los humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer», dijo la codirectora del estudio Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., Presidenta Robert and Rene Belfer para el Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas, profesor de biología molecular y del desarrollo, y codirector del Instituto para la Investigación del Envejecimiento de Einstein. «Pero nos alentó encontrar en nuestro estudio que la disminución de la limpieza celular que contribuye al Alzheimer en ratones también ocurre en personas con la enfermedad, lo que sugiere que nuestro medicamento también podría funcionar en humanos». En la década de 1990, el Dr. Cuervo descubrió la existencia de este proceso de limpieza celular, conocido como autofagia mediada por chaperonas (CMA) y ha publicado 200 artículos sobre su papel en la salud y la enfermedad.
CMA se vuelve menos eficiente a medida que las personas envejecen, aumenta el riesgo de que las proteínas no deseadas se acumulen en grumos insolubles que dañan las células. De hecho, el Alzheimer y todas las demás enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados proteicos tóxicos en el cerebro de los pacientes. El artículo de Cell revela una interacción dinámica entre la CMA y la enfermedad de Alzheimer, con la pérdida de CMA en las neuronas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y viceversa. Los hallazgos sugieren que los medicamentos para acelerar la CMA pueden ofrecer esperanza para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Establecimiento del vínculo de la CMA con el Alzheimer
Dr. El equipo de Cuervo primero analizó si la CMA deteriorada contribuye al Alzheimer. Para hacerlo, diseñaron genéticamente un ratón para que tuviera neuronas cerebrales excitatorias que carecían de CMA. La ausencia de CMA en un tipo de célula cerebral fue suficiente para causar pérdida de memoria a corto plazo, problemas para caminar y otros problemas que a menudo se encuentran en modelos de roedores con la enfermedad de Alzheimer. Además, la ausencia de CMA interrumpió profundamente la proteostasis, la capacidad de las células para regular las proteínas que contienen. Las proteínas normalmente solubles habían pasado a ser insolubles y en riesgo de agruparse en agregados tóxicos.
Dr. Cuervo sospechaba que lo contrario también era cierto: que el Alzheimer temprano afecta la CMA. Así que ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón de Alzheimer temprano en el que las neuronas del cerebro se hicieron para producir copias defectuosas de la proteína tau. La evidencia indica que las copias anormales de tau se agrupan para formar ovillos neurofibrilares que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El equipo de investigación se centró en la actividad de CMA dentro de las neuronas del hipocampo, la región del cerebro crucial para la memoria y el aprendizaje. Descubrieron que la actividad de la CMA en esas neuronas se redujo significativamente en comparación con los animales de control.
¿Qué pasa con el Alzheimer temprano en las personas? ¿También bloquea la CMA? Para averiguarlo, los investigadores observaron datos de secuenciación de ARN de células individuales de neuronas obtenidas post mortem de los cerebros de pacientes con Alzheimer y de un grupo de comparación de individuos sanos. Los datos de secuenciación revelaron el nivel de actividad de CMA en el tejido cerebral de los pacientes. Efectivamente, la actividad de CMA se inhibía un poco en personas que habían estado en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, seguida de una inhibición de CMA mucho mayor en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer avanzada.
«Para cuando las personas alcanzan la edad de 70 u 80, la actividad de CMA por lo general ha disminuido en un 30 % en comparación con cuando eran más jóvenes», dijo el Dr. Cuervo. «La mayoría de los cerebros de las personas pueden compensar esta disminución. Pero si agrega una enfermedad neurodegenerativa a la mezcla, el efecto sobre la composición normal de proteínas de las neuronas cerebrales puede ser devastador. Nuestro estudio muestra que la deficiencia de CMA interactúa sinérgicamente con la patología de Alzheimer para acelerar en gran medida la enfermedad. progresión».
Un nuevo fármaco limpia las neuronas y revierte los síntomas
En un hallazgo alentador, la Dra. Cuervo y su equipo desarrollaron un nuevo fármaco que muestra potencial para tratar el Alzheimer. «Sabemos que CMA es capaz de digerir tau defectuosa y otras proteínas», dijo el Dr. Cuervo. «Pero la gran cantidad de proteína defectuosa en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas supera a la CMA y esencialmente la paraliza. Nuestro fármaco revitaliza la eficacia de la CMA al aumentar los niveles de un componente clave de la CMA».
Después de que un modelo de ratón con Alzheimer fuera tratado con el fármaco CA, había muchos menos grupos de proteínas en sus neuronas cerebrales en comparación con las neuronas en el cerebro de un ratón no tratado. Crédito: Colegio de Medicina Albert Einstein
En CMA, las proteínas llamadas chaperonas se unen a proteínas dañadas o defectuosas en las células del cuerpo. Las chaperonas transportan su carga a los orgánulos unidos a la membrana de los lisosomas de las células llenos de enzimas, que digieren y reciclan el material de desecho. Sin embargo, para llevar con éxito su carga a los lisosomas, las chaperonas primero deben «acoplar» el material en un receptor de proteína llamado LAMP2A que brota de las membranas de los lisosomas. Cuantos más receptores LAMP2A haya en los lisosomas, mayor será el nivel de actividad CMA posible. El nuevo fármaco, llamado CA, funciona aumentando la cantidad de esos receptores LAMP2A.
«Se produce la misma cantidad de receptores LAMP2A a lo largo de la vida», dijo el Dr. Cuervo. «Pero esos receptores se deterioran más rápidamente a medida que envejecemos, por lo que las personas mayores tienden a tener menos disponibles para administrar proteínas no deseadas en los lisosomas. CA restaura LAMP2A a niveles juveniles, lo que permite que CMA elimine tau y otras proteínas defectuosas para que puedan ‘ No forme esos grupos tóxicos de proteínas». (También este mes, el equipo del Dr. Cuervo informó en Nature Communications que, por primera vez, habían aislado lisosomas del cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y observaron que la reducción en la cantidad de receptores LAMP2 provoca la pérdida de CMA en humanos, al igual que lo hace en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer).
Los investigadores probaron la CA en dos modelos diferentes de ratones con la enfermedad de Alzheimer. En ambos modelos de ratones con enfermedad, las dosis orales de CA administradas durante 4 a 6 meses produjeron mejoras en la memoria, la depresión y la ansiedad que hicieron que los animales tratados se parecieran o se parecieran mucho a los ratones de control sanos. La capacidad para caminar mejoró significativamente en el modelo animal en el que era un problema. Y en las neuronas cerebrales de ambos modelos animales, el fármaco redujo significativamente los niveles de proteína tau y los grupos de proteínas en comparación con los animales no tratados.
«Es importante destacar que los animales en ambos modelos ya mostraban síntomas de enfermedad y sus neuronas estaban obstruido con proteínas tóxicas antes de que se administraran los medicamentos», dijo el Dr. Cuervo. «Esto significa que el fármaco puede ayudar a preservar la función neuronal incluso en las últimas etapas de la enfermedad. También nos entusiasmó mucho que el fármaco redujera significativamente la gliosis, la inflamación y la cicatrización de las células que rodean las neuronas cerebrales. La gliosis está asociada con proteínas tóxicas y se sabe que juega un papel importante en la perpetuación y el empeoramiento de las enfermedades neurodegenerativas».
El tratamiento con CA no pareció dañar otros órganos incluso cuando se administró diariamente durante períodos prolongados. El fármaco fue diseñado por Evripidis Gavathiotis, Ph.D., profesor de bioquímica y medicina y codirector del estudio.
Drs. Cuervo y Gavathiotis se asociaron con Life Biosciences de Boston, Massachusetts, para fundar Selphagy Therapeutics, que actualmente está desarrollando AC y compuestos relacionados para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
El estudio se titula «Chaperone -la autofagia mediada previene el colapso del proteoma metaestable neuronal». El otro colíder y primer autor del estudio es Mathieu Bourdenx, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Cuervo y también investigador junior en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Burdeos, Francia. Otros autores de Einstein incluyen: Adrin Martn-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz e Yves R. Juste.
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El gen PLD3 contribuye al riesgo de enfermedad de Alzheimer Información de la revista: Nature Communications , Cell
Proporcionado por el Colegio de Medicina Albert Einstein Cita : El fármaco experimental muestra potencial contra la enfermedad de Alzheimer (22 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-experimental-drug-potential-alzheimer-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.