Identificación de variantes genéticas raras que aumentan el riesgo de cáncer de pulmón
Ilustración de la doble hélice del ADN. Las variantes genéticas recién descubiertas están implicadas en los mecanismos de reparación del ADN. Crédito: Peggy&Marco
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los EE. UU. tanto para hombres como para mujeres. Si bien el riesgo de esta enfermedad puede verse influenciado por factores ambientales y de estilo de vida como fumar, los estudios estiman que el 18 % de los casos de cáncer de pulmón se deben a variantes genéticas heredadas. Una nueva investigación dirigida por Baylor College of Medicine investiga cómo las variantes genéticas contribuyen a un mayor riesgo de cáncer de pulmón.
Los investigadores realizaron la secuenciación del exoma completo en el ADN de la línea germinal (heredado) de ocho conjuntos de datos a gran escala, incluidos 1045 pacientes con antecedentes familiares de cáncer de pulmón o cáncer de aparición temprana. Esos grupos tienen más probabilidades de albergar variantes de riesgo genético. El análisis también incluyó 885 casos de control.
«Estábamos buscando variantes que tengan un impacto relativamente alto en el riesgo pero que ocurran con una frecuencia relativamente baja», dijo el Dr. Chris Amos, autor correspondiente del estudio, profesor de medicina, epidemiología y ciencias de la población y director del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional (ICTR) en Baylor. «Si una variante ocurre con baja frecuencia, hay que buscar en muchas fuentes de datos grandes diferentes para validar la variante. Estos resultados se pueden replicar en muchas poblaciones europeas diferentes».
Los investigadores identificaron 25 nuevos patógenos raros variantes asociadas con la susceptibilidad al cáncer de pulmón y validó cinco de esas variantes. De esos cinco, dos variantes involucraron genes con conexiones conocidas con el riesgo de cáncer de pulmón, ATM y MPZL2. Tres variantes involucraron nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de pulmón, POMC, STAU2 y MLNR. Según el coautor del estudio, el Dr. Yanhong Liu, la secuenciación del exoma permitió a los investigadores identificar más variantes que afectan las proteínas y la función celular.
Investigar la contribución de las inserciones o eliminaciones
«Las mutaciones del ADN en las que se insertan o eliminan secciones han sido poco estudiadas en comparación con las variantes de un solo nucleótido, pero también son muy importantes porque pueden dar como resultado proteínas truncadas», dijo Liu, profesor asistente de medicina, epidemiología y ciencias de la población y miembro del el Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. «De las 25 variantes candidatas que identificamos, dos tercios de ellas son inserciones o eliminaciones».
Para comprender mejor el efecto de estas variantes candidatas en las funciones celulares, los investigadores de Baylor aplicaron ensayos de daño de ADN endógeno , que analizan las replicaciones de ciertos tipos de mutaciones en el ADN. Plantearon la hipótesis de que los genes de riesgo de cáncer de pulmón conducen a un mayor nivel de daño endógeno en el ADN de las células, lo que genera inestabilidad genómica y, en última instancia, causa cáncer.
«Muchos estudios han analizado los genes de riesgo de cáncer de pulmón, pero la función de esos genes no se han entendido bien. En nuestro estudio, encontramos que la desregulación o las mutaciones en estos genes candidatos mostraron un mayor daño en el ADN, lo que sugiere que su papel potencial como causante de cáncer podría deberse a la inestabilidad del genoma a nivel del ADN», dijo el Dr. Jun Xia, coautor del estudio y asociado postdoctoral en el Departamento de Genética Molecular y Humana y ICTR en Baylor.
El análisis mostró que las variantes POMC, MLNR y ATM condujeron a mayores niveles de daño en el ADN . Se sabe que ATM es un primer respondedor crítico al daño del ADN, y varias variantes de ATM están vinculadas a una mayor susceptibilidad a múltiples tipos de cáncer. Según Amos, comprender qué variantes causan un mayor daño en el ADN podría ser clave para desbloquear tratamientos para estos cánceres.
«Sabemos por el cáncer de mama que los inhibidores de PARP, medicamentos que previenen la reparación del ADN, funcionan en personas con BRCA1 heredado y mutaciones BRCA2 porque esas células ya tienen algo de daño en el ADN debido a la mutación heredada. Si desactiva PARP, las células cancerosas no pueden reparar el daño en el ADN y no sobrevivirán», dijo Amos, miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan. en Baylor y CPRIT Scholar. «Es posible que las personas con mutaciones ATM heredadas que les provocan cáncer de pulmón también puedan responder a esos inhibidores de PARP, y eso es algo que debe estudiarse más a fondo».
Los resultados se publican en la revista. , Oncología de precisión de NPJ.
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Los investigadores desarrollan una prueba para medir el efecto de las variantes genéticas del cáncer de mama Más información: Yanhong Liu et al, Variantes raras de la línea germinal y riesgo de cáncer de pulmón, npj Precision Oncology (2021) ). DOI: 10.1038/s41698-021-00146-7 Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Identificación de variantes genéticas raras que aumentan el riesgo de cáncer de pulmón (18 de marzo de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https:/ /medicalxpress.com/news/2021-03-rare-genetic-variants-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.