Investigadores identifican un nuevo mecanismo que regula la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en ratones

Una red de capilares suministra nutrientes a las células cerebrales. Los sellos herméticos en sus paredes mantienen las toxinas de la sangre y muchas drogas beneficiosas fuera del cerebro. Crédito: De: Uniendo la barrera hematoencefálica: Nuevos métodos mejoran las probabilidades de llevar medicamentos a las células cerebrales que los necesitan Ferber D PLoS Biology vol. 5, No. 6, e169 doi:10.1371/journal.pbio.0050169

La barrera hematoencefálica desempeña un papel esencial en la protección del sistema nervioso central contra bacterias dañinas, toxinas y otros patógenos transmitidos por la sangre.

Compuesta por una fila apretada de células endoteliales, la barrera es semipermeable y altamente selectiva. Permite que pequeñas moléculas y nutrientes pasen de la sangre al sistema nervioso central, al mismo tiempo que bloquea las sustancias que podrían causar infección, inflamación y alterar el delicado equilibrio del sistema.

Sin embargo, ¿qué es exactamente lo que controla la permeabilidad de la barrera hematoencefálica es una cuestión que ha acosado a los científicos durante mucho tiempo y que Chenghua Gu, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, ha estado estudiando durante casi una década.

Anteriormente, Gu y su equipo en HMS establecieron que un sistema de tráfico celular llamado transcitosis desempeña un papel clave en el control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al determinar la facilidad con la que se pueden transportar las moléculas a través de ella. Ahora, una nueva investigación en ratones ha revelado más detalles sobre cómo se regula este proceso.

En esta nueva investigación, publicada el 15 de marzo en Neuron, los científicos describen un mecanismo por el cual las células del entorno circundante o microambiente , señal a las células que forman la barrera hematoencefálica. Descubrieron que esta comunicación intercelular inhibe la transcitosis para mantener la barrera menos permeable y asegurar que las moléculas no puedan atravesarla fácilmente.

«Nuestro trabajo abre la puerta para comprender mejor cómo y por qué el microambiente es importante para mantener la sangre -barrera cerebral», dijo Gu, lo que podría informar el desarrollo de mejores modelos de laboratorio para estudiar la barrera hematoencefálica.

No solo eso, sino que el mecanismo ofrece una vía potencial para manipular la barrera para hacerla más o menos permeable, dijeron los autores del estudio. Si los hallazgos se replican en más estudios con animales y luego en humanos, podrían apuntar a nuevas formas de tratar enfermedades o administrar medicamentos en el cerebro.

El microambiente importa

Al contrario de lo que es Su nombre podría sugerir, la barrera hematoencefálica no es simplemente una pared que bloquea físicamente las moléculas dañinas para que no crucen el sistema nervioso central. Más bien, actúa más como un sistema de filtración autorregulado, y su permeabilidad cambia según las propiedades de las células endoteliales de las que está hecho.

En 2014, Gu y su equipo identificaron un gen llamado Mfsd2a, que suprime transcitosis, el proceso por el cual las moléculas cruzan la barrera hematoencefálica en burbujas llamadas vesículas que se forman en las células endoteliales. Esta supresión mantiene la integridad de la barrera al garantizar que las moléculas no se transporten a través de las células endoteliales. Sobre la base de este trabajo, en 2017 el equipo de Gu reveló que la transcitosis puede, de hecho, ser el mecanismo principal que controla la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Sin embargo, Gu y sus colegas sospecharon que había más en la historia . Comenzaron a preguntarse cómo la permeabilidad de la barrera hematoencefálica se ve afectada por el microambiente circundante, que está compuesto por células que están físicamente cerca de los vasos sanguíneos en el sistema nervioso central. Más específicamente, se interesaron en las células neurales adyacentes llamadas pericitos que envuelven estos vasos sanguíneos.

«Comenzamos preguntando cuáles son las células en el microambiente que podrían estar concediendo estas propiedades de barrera a las células endoteliales. Y mucha historia y otros trabajos nos impulsaron a observar los pericitos», explicó la autora principal Swathi Ayloo, quien realizó la investigación como becaria postdoctoral en HMS y ahora es científica sénior en Sanofi.

Los investigadores comenzaron examinando bases de datos de ARN en busca de genes altamente expresados en pericitos de la retina y el cerebro. Identificaron un gen en los pericitos que produce una proteína llamada vitronectina, que se encuentra en el microambiente del sistema nervioso central. Luego, recurrieron a la retina para probar la importancia de la vitronectina en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica. La retina es un sistema modelo ideal, explicó Ayloo, porque en los primeros días después del nacimiento de un ratón, la barrera hematorretiniana sigue siendo permeable en el borde exterior de la retina, pero impermeable en el medio, lo que establece una comparación fácil. .

Resultó que la vitronectina estaba presente en el microambiente cerca de las células endoteliales en la parte impermeable de la barrera, pero faltaba en el borde exterior de la barrera donde las células endoteliales eran permeables. Además, cuando el equipo eliminó el gen que produce la vitronectina, la barrera se volvió permeable.

«Eso nos preparó el escenario para decir: Bien, sabemos que la vitronectina es importante para la permeabilidad de la barrera, pero ¿por qué es funciona así, cuál es el mecanismo», dijo Ayloo.

A través de una serie de experimentos genéticos en ratones, los investigadores establecieron que la vitronectina se une a un receptor llamado integrina 5 en las células endoteliales para formar una vía de señalización . Esta vía de señalización inhibe la transcitosis al decirle a las células endoteliales en la barrera hematoencefálica que mantengan la tensión de sus membranas, lo que evita la formación de vesículas que pueden transportar moléculas a través de la barrera.

«Cuando nos alejamos, tiene mucho sentido, porque este mecanismo básicamente controla las propiedades biofísicas de la membrana, y eso determina qué tan fácil o difícil es formar esas vesículas», dijo Gu.

«El gran chiste es que existe esta señalización de ligando-receptor muy activa entre los pericitos y las células endoteliales, y se necesita esa interacción activa para el mantenimiento de la barrera», agregó Ayloo.

Completando el cuadro

Gu describe el microambiente, también conocido como matriz extracelular, como «algo realmente misterioso» que está presente en todos los tejidos pero que es extremadamente difícil de estudiar. Para ella, el artículo no solo revela un mecanismo específico en el microambiente que controla la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, sino que abre la puerta a más investigaciones sobre la señalización celular en la matriz extracelular.

Además, la barrera extracelular Se sabe que la matriz se descompone en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple.

«Esa es una de las características distintivas de las enfermedades neurodegenerativas, por lo que creo que debemos investigar más la matriz extracelular», dijo Ayloo. Agregó que hay muchas interacciones de proteína a proteína entre el microambiente y la barrera hematoencefálica que deben comprenderse mejor, especialmente en el contexto de la enfermedad.

Comprender el microambiente también podría conducir a una mejor modelos de laboratorio para estudiar la barrera hematoencefálica. En este momento, explicó Gu, estos modelos generalmente incluyen solo células endoteliales y no incorporan el microambiente.

«No se puede juntar las células endoteliales en un modelo in vitro y afirmar que este es el barrera cerebral», dijo Gu. «Se están gastando miles de millones de dólares en modelos inexactos».

Una vez que los investigadores identifiquen la colección completa de proteínas en el microambiente que influyen en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, añadió, «podremos recrear esos factores en un modelo para imitar con mayor precisión la barrera».

Si los hallazgos se confirman en experimentos posteriores y, eventualmente, en humanos, la interacción específica entre la vitronectina y la integrina 5 puede ofrecer un nuevo objetivo molecular para manipulando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Gu estima que alrededor del 90 por ciento de las enfermedades de la retina están relacionadas con la fuga de la barrera, lo que requiere tratamientos que hagan que la barrera sea menos permeable, algo que también parece ser cierto para ciertas enfermedades neurodegenerativas . Por otro lado, en algunas condiciones, la barrera debe volverse temporalmente más permeable para que los medicamentos puedan llegar al cerebro.

«Al identificar este mecanismo molecular básico, ahora tal vez podamos encontrar agonistas que se dirijan este mecanismo para apretar la barrera, y los inhibidores que se dirigen a este mecanismo para abrirla», dijo Gu.

Quizás lo más importante, el trabajo destaca el papel fundamental del microambiente en el control de la permeabilidad de la sangre-cerebro y acerca a los investigadores un paso más hacia una comprensión completa de cómo funciona la barrera hematoencefálica.

Entre los autores adicionales del estudio se encuentran Christopher Gallego Lazo del HMS y el Instituto Médico Howard Hughes; Shenghuan Sun, anteriormente del HMS y del Instituto Médico Howard Hughes; y Wei Zhang y Bianxiao Cui de la Universidad de Stanford.

Explore más

Nuestras propias células inmunitarias dañan la integridad de la barrera hematoencefálica Más información: Chenghua Gu, Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regula blood-CNS barrera, Neurona (2022). DOI: 10.1016/j.neurona.2022.02.017. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00184-2 Información de la revista: Neuron , PLoS Biology

Proporcionado por Harvard Medical School Cita : Los investigadores identifican un nuevo mecanismo que regula la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en ratones (15 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-mechanism-permeability-blood-brain -barrier-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.