Investigadores que buscan comprender la conexión entre el SARS-CoV-2 y un mal funcionamiento mortal del sistema inmunitario

Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público

El nombre ‘tormenta de citoquinas’ es apropiado: describe un furioso enjambre de moléculas con la fuerza de un vendaval desatada por el sistema inmunitario del cuerpo que causa inflamación extrema, daño tisular e incluso la muerte. Las citoquinas del griego cito para células y kinos para movimiento son importantes en la lucha contra las infecciones virales. Pero empeoran esas mismas infecciones en extremo, un fenómeno que está resultando letal para los pacientes mayores de COVID-19.

«El sistema inmunitario es un arma de doble filo», dice Andrea Cox, profesora de medicina en la Escuela de Medicina Johns Hopkins. «Tiene un papel fundamental en una respuesta antiviral. Pero también puede ser proinflamatorio de una manera patológica. Es como tratar de matar un insecto con un martillo. Puedes hacer un agujero en la pared mientras intentas aplasta el bicho».

Cox se encuentra entre varios científicos de Hopkins que estudian las tormentas de citoquinas y su relación con el COVID-19. Su laboratorio, que incluye al becario postdoctoral de enfermedades infecciosas Andrew Karaba, está analizando muestras de sangre y tejido pulmonar de pacientes infectados para identificar las citoquinas específicas involucradas. Quieren saber por qué se vuelven peligrosos, especialmente entre los ancianos.

Otros investigadores están probando medicamentos que esperan prevengan la aparición de tormentas de citoquinas o las detengan después de que comiencen. El objetivo, en última instancia, es salvar a las personas con mayor riesgo de esta complicación potencialmente mortal de la infección por SARS-CoV-2.

Cox y su equipo están estudiando una variedad de enfermedades, «buscando cosas que se encuentran en enfermedad grave, y en los que no lo están, entender por qué unos se enferman y otros no», dice. «Queremos reducirlo a la cantidad más pequeña de cosas consistentes entre los grupos. Las citocinas se producen como parte de una vía de detección innata. Si podemos identificar esa vía demasiado activa, podemos encontrar formas de bloquearla».

Hay varias docenas de citocinasproteínas mensajeras que afectan al sistema inmunitario. En algunos casos, activan ciertas respuestas, mientras que en otros, las ralentizan. A veces, el sistema falla y activa demasiadas citocinas con demasiada rapidez. Esto también ocurre en enfermedades autoinmunes, otras infecciones y como efecto secundario de ciertas inmunoterapias.

En COVID-19, las tormentas de citocinas afectan de manera desproporcionada a los ancianos, «por razones que no están claras», dijo Cox. dice. «El equilibrio del sistema inmunitario se regula de manera diferente a diferentes edades. No es que el sistema inmunitario sea más débil o más fuerte en los mayores que en los más jóvenes, sino diferente. Es posible que las personas mayores produzcan una respuesta inmunitaria más dañina que los jóvenes».

Por lo general, los pacientes parecen resistir la infección inicial por SARS-CoV-2 antes de enfermarse gravemente de repente. A menudo, el resultado es sombrío.

«Las citoquinas le dicen a otras células que hagan cosas que, en este caso, pueden aumentar el daño tisular y la gravedad de la enfermedad», dice Cox. «Con los vasos sanguíneos, por ejemplo, puede hacer que el sistema vascular pierda líquidos y sangre, y que sea más difícil que el oxígeno llegue a donde se supone que debe ir porque hay líquido donde debería estar el oxígeno, como en los pulmones».

Comprender el papel de una tormenta de citoquinas en el COVID-19 es un esfuerzo multidisciplinario en Hopkins, incluidos los investigadores que analizan de nuevo los medicamentos antiguos.

«Ha sido fantástico ver a personas de todos los campos diferentes [en JHU] responden», dice Russell Wesson, profesor asistente de cirugía en la Facultad de Medicina y cirujano de trasplantes. «La gente está analizando el uso de diferentes medicamentos para ver su efecto sobre la COVID, y casi todos estos esfuerzos implican la reutilización de otros medicamentos».

Wesson está trabajando con la investigadora principal Nada Alachkar, profesora asociada de medicina y directora médica. del Programa de Trasplante de Riñón Incompatible, y científicos de los grupos de nefrología y enfermedades infecciosas en un estudio multicéntrico que prueba Clazakizumab, un medicamento que previene el rechazo de órganos en receptores de trasplante de riñón. Funciona al suprimir la interleucina-6 (IL-6), una citocina del sistema inmunitario que se encuentra elevada en los pacientes más enfermos con COVID-19.

El ensayo clínico es doble ciego y controlado con placebo, lo que significa que ni los investigadores ni los pacientes saben quién obtiene el fármaco o un sustituto inofensivo. Los sujetos incluyen pacientes que están gravemente enfermos, incluidos aquellos con ventiladores. «Sabemos que este fármaco afecta muy directamente a la IL-6 y creemos que neutralizarlo ayudará a detener la tormenta de citoquinas o evitará que progrese», dice Wesson. «El estudio es ciego, pero hemos visto resultados alentadores, entre ellos pacientes que se han recuperado rápidamente».

Investigadores del Kimmel Cancer Center, las divisiones de reumatología y enfermedades infecciosas, y los departamentos de neurología y neurocirugía, están probando otro fármaco, Prazosin, un bloqueador alfa que se usa para tratar la hipertensión, el agrandamiento de la próstata y el trastorno de estrés postraumático. Piensan que podría prevenir las tormentas de citoquinas al bloquear una oleada de moléculas conocidas como catecolaminas, sustancias producidas en el cerebro y las glándulas suprarrenales que, según un estudio anterior en ratones, generalmente precede al inicio de una tormenta de citoquinas.

Los investigadores primero examinaron una base de datos nacional de pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, o ARDS, una condición caracterizada por la acumulación de líquido en los pulmones, similar a lo que sucede con COVID-19. Encontraron menos muertes y menos necesidad de ventiladores entre los que habían estado tomando medicamentos como Prazosin, lo que los llevó a especular que el medicamento podría beneficiar de manera similar a los pacientes con COVID-19.

«Entre los datos preclínicos de modelos animales y los datos retrospectivos de humanos, sentimos que había una buena razón para probar este concepto con COVID-19», dice Chetan Betegowda, especialista en tumores cerebrales y profesor de neurocirugía en la Facultad de Medicina. El equipo, que también incluye a Bert Vogelstein, director del Centro Ludwig, profesor de oncología y patología, e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y al reumatólogo Maximilian Konig, becario postdoctoral, recientemente comenzó un ensayo controlado para ver si Prazosin, administrado temprano después de la infección, puede evitar una tormenta de citoquinas. «Este es un enfoque preventivo», dice Betegowda. «Si los pacientes ya están manifestando signos de tormenta de citocinas, es poco probable que funcione».

Por su parte, Cox ha estudiado durante mucho tiempo las enfermedades infecciosas, por lo que es consciente de los desafíos que plantea un virus recientemente identificado.

«El problema con estos virus pandémicos es que nadie en el mundo ha visto algo como ellos», dice Cox. «No hay inmunidad. Lo que es peor, las reglas sobre quién lo hace bien y quién lo hace mal son diferentes para este virus que para otros virus y, en este momento, no entendemos las reglas en absoluto».

Para los demás, la investigación representa un punto de partida, aunque bienvenido, ya que están contentos de estar involucrados en la lucha.

«Es desgarrador ver a tantas personas que mueren solas, que pueden no tienen a sus seres queridos con ellos, por lo que es gratificante ver que el trabajo de nuestro laboratorio se traduce en algo que podría ayudar», dice Betegowda. “Me hace sentir un poco menos impotente a medida que se desarrolla esta pandemia”.

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