Organoides cerebrales con potencial para predecir la permeabilidad a fármacos
Imagen microscópica del epitelio del plexo coroideo altamente intrincado en organoides que expresan marcadores de unión estrecha y transportadores de membrana que regulan la entrada de moléculas en el cerebro. Crédito: Laboratorio de Biología Molecular de MRC
El cerebro humano está bañado en un líquido de apoyo llamado líquido cefalorraquídeo (LCR) que proporciona nutrientes y es necesario para el correcto funcionamiento del cerebro. La composición del líquido cefalorraquídeo humano y cómo se produce no se conocen bien debido a la falta de acceso experimental. El grupo de Madeline Lancaster en la División de Biología Celular de LMB ha desarrollado ahora un nuevo organoide cerebral que produce LCR y tiene el potencial de predecir si las drogas pueden acceder al cerebro.
El LCR es producido y secretado por un tejido que se encuentra en lo profundo del cerebro llamado plexo coroideo (ChP). El ChP también filtra la sangre, actuando como una barrera para la mayoría de las sustancias transportadas en la sangre, al mismo tiempo que permite el acceso selectivo de ciertas moléculas pequeñas. Para estudiar el desarrollo y la función del ChP humano, incluido cómo se produce el LCR, el grupo de Madeline desarrolló un nuevo modelo de organoides de este tejido.
¿Qué son los organoides?
Los organoides son colecciones de tipos de células específicas de órganos que se producen a partir de células madre y se pueden estudiar como versiones en miniatura simplificadas de órganos. Los organoides muestran una organización de tipos de células similar al órgano que modelan y pueden realizar algunas funciones específicas.
Los científicos producen organoides al dirigir las células madre hacia tipos de células particulares mediante el uso de moléculas de señalización, de manera similar a como lo harían los tejidos. surgen durante el desarrollo.
Para desarrollar un modelo de LCR humano en un plato, Laura Pellegrini del grupo de Lancaster estableció un protocolo para producir organoides ChP a partir de células madre humanas basado en el método del grupo para producir organoides cerebrales . Estos organoides muestran características clave de la ChP humana y desarrollan compartimentos llenos de LCR que están aislados de los medios de cultivo circundantes en los que se cultivan los organoides.
Dibujo de organoides del plexo coroideo (ChP) que producen un líquido similar al LCR protegido del exterior por una estrecha barrera que es muy similar a la barrera del cerebro humano real. La capacidad de las drogas, como la dopamina y la L-dopa (en la foto) para cruzar esta barrera, se puede examinar extrayendo el líquido y analizándolo para detectar su presencia. Crédito: Laboratorio de Biología Molecular del MRC
El equipo descubrió que este líquido contenía biomarcadores conocidos del LCR y pudieron observar cambios en la secreción de los componentes del LCR a lo largo del tiempo, así como los distintos tipos de células que contribuyen a estos cambios dinámicos en la composición del LCR. . Es importante destacar que descubrieron un tipo de célula no identificado previamente en el ChP: células mioepiteliales. Estas células podrían ser importantes en la generación de fuerzas mecánicas involucradas en la secreción de LCR.
También se encontró que los organoides de ChP forman una barrera estrecha que exhibe la misma selectividad para las moléculas pequeñas que se observa para el ChP en el cerebro. . Por ejemplo, impidieron la entrada de la dopamina, una molécula pequeña, pero permitieron el transporte de su precursor, la L-Dopa. Esto demuestra la precisión del modelo con respecto al tejido que representa, lo que significa que los organoides de ChP podrían tener un potencial predictivo de la permeabilidad de nuevos fármacos. Para demostrar esto, el equipo investigó un fármaco que recientemente fracasó en los ensayos clínicos de fase 1, BIA-10-2474, e informa que los organoides podrían haber predicho que el fármaco se acumularía de manera inapropiada y causaría neurotoxicidad.
El La composición de la barrera cerebral es diferente entre las especies, por lo que el desarrollo de un modelo de ChP específico para humanos es importante por su capacidad para predecir la permeabilidad de nuevos fármacos y reducir el número de nuevos fármacos que fallan en los ensayos clínicos de fase 1. Este modelo también es una fuente de LCR más auténtico que ha sido elaborado específicamente por tejido ChP. Esto permitirá a los científicos estudiar la secreción de factores y biomarcadores relacionados con enfermedades cuyas funciones aún no se comprenden bien.
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Investigadores crean modelos organoides tridimensionales del cerebro anterior humano Más información: Laura Pellegrini et al. Organoides formadores de barrera del SNC humano con producción de líquido cefalorraquídeo, Science (2020). DOI: 10.1126/science.aaz5626 Información de la revista: Science
Proporcionado por MRC Laboratory of Molecular Biology Cita: Organoides cerebrales con el potencial de predecir la permeabilidad de los fármacos (2020, 12 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-brain-organoids-potential-drug-permeability.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.