Reducir el cobre en el cuerpo altera el metabolismo del cáncer para reducir el riesgo de cáncer de mama agresivo
Imágenes de microscopía electrónica de transmisión que muestran cambios mediados por TM en las crestas (flecha) dentro de las mitocondrias de las células cancerosas, que contribuyen al metabolismo celular. Imagen cortesía de la Dra. Divya Ramchandani, Juan Pablo Jiménez y Leona Cohen-Gould.
El agotamiento de los niveles de cobre puede reducir la producción de energía que las células cancerosas necesitan para viajar y establecerse en otras partes del cuerpo mediante un proceso conocido como metástasis, según un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine y Memorial Sloan Kettering. Centro del Cáncer (MSK). El descubrimiento de los mecanismos subyacentes de cómo el agotamiento del cobre puede ayudar a reducir la metástasis en el cáncer de mama ayudará a informar el diseño de futuros ensayos clínicos.
En una serie de trabajos de investigación de 2013 a 2021, los investigadores de Weill Cornell Medicine demostraron que en un ensayo clínico de fase II cuando los pacientes que tenían cáncer de mama triple negativo (TNBC) de alto riesgo fueron tratados con un medicamento que reduce los niveles de cobre en sus cuerpos, prolongó el período de tiempo antes de que el cáncer recurriera y se propagara o hiciera metástasis. En el estudio actual, publicado el 15 de diciembre en Nature Communications, y dirigido por la primera autora Divya Ramchandani, investigadora asociada en cirugía cardiotorácica en Weill Cornell Medicine, los investigadores utilizaron modelos animales para observar más de cerca por qué ese era el caso.
«Una de las características definitorias de TNBC es que es una forma de enfermedad muy agresiva y difícil de tratar, con una alta tasa de recurrencia metastásica y pocas opciones de tratamiento», dijo el coautor principal, el Dr. Vivek Mittal, director de investigación del Neuberger Berman Lung Cancer Center y profesor de investigación Ford-Isom de cirugía cardiotorácica en Weill Cornell Medicine. «Incluso después de la cirugía y otros tratamientos, las tasas de recurrencia son altas, lo que tiende a ocurrir en una etapa temprana. Como resultado, se necesitan mejores tratamientos que se centren específicamente en este tipo de cáncer».
Muchos de los Los procesos biológicos que tienen lugar dentro de las células requieren átomos de metal. Aunque el hierro es quizás más conocido, el cobre ha comenzado a emerger para ser un jugador importante. El cobre es necesario para un proceso llamado fosforilación oxidativa (OXPHOS), que las células utilizan para generar energía en orgánulos llamados mitocondrias. El Dr. Mittal demostró que las células cancerosas metastásicas en TNBC tenían altos niveles de cobre intracelular y niveles elevados de OXPHOS en comparación con las células no metastásicas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las células metastásicas pueden requerir mucha energía para propagarse a otras partes del cuerpo y establecerse, bloqueando la disponibilidad de cobre y, por lo tanto, cortando su fuente de energía, podría ser una buena manera de evitar que estas células viajen.
Para reducir los niveles de cobre, los investigadores, tanto en el ensayo clínico anterior como en la investigación reciente con animales, usaron un fármaco llamado tetratiomolibdato (TM), que se está desarrollando para tratar un trastorno de almacenamiento de cobre llamado enfermedad de Wilson. En modelos de ratón de TNBC, encontraron que cuando se agotaron los niveles de cobre en el cuerpo, los tumores primarios continuaron creciendo mientras que la capacidad del cáncer para hacer metástasis se redujo considerablemente.
Una mirada más cercana a las células cancerosas tratadas with TM descubrió que estas células cambiaban su metabolismo de una manera que les dificultaba generar energía. Curiosamente, este estado de energía fallido desencadenó un sensor de energía crucial proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En un estudio separado, los investigadores también encontraron que la reducción de los niveles de cobre afectó la remodelación del colágeno en los llamados nichos premetastásicos del cuerpo donde es más fácil que se establezcan las células cancerosas rebeldes. Esto ayudó a explicar cómo la MT puede dificultar que las células TNBC viajen para colonizar órganos distantes.
«Este artículo se basa en una investigación que comenzó en la clínica, que llevamos al laboratorio», dijo co -autora principal, la Dra. Linda Vahdat, profesora de medicina en Weill Cornell Medicine, oncóloga médica en MSK y jefa de oncología médica y directora clínica de servicios oncológicos en el Hospital Norwalk. «Ahora se ha transformado en una ciencia muy interesante que podemos avanzar hacia un ensayo clínico más grande».
«Podemos usar esta información para planificar nuestro gran ensayo aleatorio en cáncer de mama», Dr. Mittal dijo. El ensayo, que será un ensayo de fase II que inscribirá a 177 pacientes, analizará el uso de la MT como tratamiento adyuvante (uno administrado después de que se complete otro tratamiento) para reducir el riesgo de que el cáncer regrese en pacientes con TNBC. Se espera que el estudio comience a reclutar pacientes en el otoño de 2022 a través del Translational Breast Cancer Research Consortium, respaldado por la Breast Cancer Research Foundation, con apoyo adicional del programa NCI NExT.
En el ensayo anterior, El Dr. Vahdat dijo que los pacientes tenían muy pocos efectos secundarios con la TM, que se toma dos o tres veces al día en forma de pastilla. «Agotamos el cobre en los pacientes hasta el nivel en el que todavía pueden tener lugar las funciones celulares normales, pero no los procesos relacionados con el tumor», dijo.
La investigación de laboratorio será un componente importante del próximo ensayo como el El objetivo es descubrir el tratamiento adecuado para el paciente adecuado en el momento adecuado. Los investigadores estudiarán los tejidos de los pacientes para analizar los aspectos metabólicos tanto del tumor como de los tejidos sanos. Dres. Mittal y Vahdat planean ampliar estos hallazgos utilizando una subvención de $ 2,8 millones otorgada recientemente por el Instituto Nacional del Cáncer para estudiar la reprogramación metabólica mediada por cobre y las alteraciones de la matriz extracelular en la metástasis de TNBC.
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Los investigadores descubren vulnerabilidades metabólicas únicas de subconjuntos de cáncer de mama triple negativo Más información: Divya Ramchandani et al, El agotamiento del cobre modula la fosforilación oxidativa mitocondrial para alterar la metástasis del cáncer de mama triple negativo , Comunicaciones de la naturaleza (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27559-z
Ying L. Liu et al, El agotamiento de cobre asociado al tetratiomolibdato (TM) influye en la remodelación del colágeno y la respuesta inmunitaria en el nicho premetastásico del cáncer de mama, npj Cáncer de mama (2021). DOI: 10.1038/s41523-021-00313-w Información de la revista: Nature Communications